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液体活检在EGFR突变NSCLC寡进展患者中的风险分层作用

12月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR-TKI显著改善了EGFR突变NSCLC患者的预后，但耐药难以避免，寡进展（OPD）是常见耐药模式之一，已有研究证实局部治疗联合延续的TKI治疗可能延长获益，但精准筛选获益患者尚不明确。本文基于84例EGFR突变NSCLC寡进展患者的回顾性数据，探讨液体活检ctDNA状态对生存结局的影响，为临床治疗决策提供参考。

背景

NSCLC占肺癌的80%-85%，半数患者确诊时已属晚期，需接受以全身治疗为主的治疗策略。EGFR靶向治疗大幅提升患者生存率且毒性低于化疗，但几乎所有患者最终会耐药，一代/二代TKI的中位PFS为10-13个月，三代TKI为19个月。耐药进展模式多样，其中寡进展（OPD）指仅1-5个病灶进展、其余病灶受控，此时局部治疗可清除耐药克隆，联合TKI有望延长治疗获益。

目前OPD定义尚未统一，通常指≤3个器官中≤5个可局部治疗的进展病灶。指南推荐OPD患者在局部治疗的同时继续TKI，但相关临床数据有限，主要为回顾性研究和小型试验。核心挑战是如何识别真正适合该方案的患者——部分影像学看似有限进展的患者可能存在隐匿微转移，最终会全身进展。液体活检检测的ctDNA与疾病扩散相关，已被证实具有预后价值，本研究旨在评估其对EGFR突变OPD患者预后的预测作用，同时明确影响结局的其他因素。

研究方法

本回顾性研究于2013-2024年在墨西哥两家医院开展，纳入84例EGFR突变NSCLC患者，均在一线TKI治疗期间发生OPD（≤2个器官，≤5个可局部治疗病灶），且经组织学证实为晚期肺腺癌。

患者在OPD后均接受局部治疗（SBRT、常规放疗或手术）联合持续TKI治疗，寡进展时采集血清进行液体活检，采用Biocept®或Roche cobas®平台检测EGFR突变ctDNA，检测到组织中已明确的EGFR突变则为阳性，记录变异等位基因频率（VAF）。

随访采用每4周门诊随访+每8-12周PET-CT检查，按RECIST 1.1评估疗效。主要终点为进展后无进展生存期（PFS2，寡进展至二次进展/死亡），次要终点包括总生存期（OS1/OS2）、TKI停药时间（TTD）。采用Kaplan-Meier法分析生存，Cox模型进行多变量分析，p<0.05为差异有统计学意义。

研究结果

患者特征

患者平均年龄61岁，女性占67%，不吸烟者占76%；EGFR突变以19外显子缺失为主（62%），其次为L858R（37%）；98%患者使用一代/二代TKI，仅2例使用三代TKI作为一线治疗；中位至寡进展时间（PFS1）为10.45个月。

OPD主要发生于肺和纵隔淋巴结（42%），26%为颅内进展；79%患者寡进展时ECOG PS<2，93%接受放疗（86%为常规放疗）。70例患者完成液体活检，56%（39例）ctDNA阳性，中位VAF为3.5%。

生存与预后分析

ctDNA阳性患者的生存结局显著更差：PFS2为4.99个月 vs 阴性组11.73个月（p<0.001），OS1为32.85个月 vs 53.32个月（p<0.001），OS2为15.47个月 vs 32.43个月（p=0.004），TTD为15.64个月 vs 31.61个月（p<0.001）（图1）。

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图1 根据ctDNA状态对比患者PFS2（A）和OS2（B）

分层分析显示，中枢神经系统（CNS）寡进展患者的PFS2不受ctDNA状态影响（4.47个月 vs 4.73个月，p=0.75），但颅外OPD患者中，ctDNA阴性组PFS2（13.70个月）显著长于阳性组（5.13个月，p<0.001）。高VAF（>3.5%）患者PFS2有缩短趋势，但未达统计学意义（p=0.078）（图2）。

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图2、根据ctDNA状态对比颅内（A）或颅外（B）病灶寡进展患者的PFS2

全队列中位PFS2为5.55个月，颅外OPD患者（6.21个月）优于颅内患者（3.25个月，p<0.001）。单变量分析显示，PFS1短、CNS进展、PS差、CEA高、非SBRT放疗与更差PFS2相关；多变量分析证实，ctDNA阳性是唯一独立预后因素（HR=3.55，95%CI：1.62-7.76，p=0.001）（图3）。

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图3、OS预后因素的单因素（A）和多因素（B）Cox回归分析森林图

结论

接受EGFR抑制剂治疗的NSCLC寡进展患者中，巩固治疗有望靶向耐药克隆并延长TKI暴露时间，但筛选合适患者仍是挑战。本真实世界研究表明，液体活检状态是颅外EGFR寡进展疾病的重要预后标志物，ctDNA阴性患者更可能从持续TKI联合局部治疗中获益，而阳性患者可能需要替代治疗策略。

本研究存在局限性，为回顾性设计、样本量较小，缺乏基线液体活检数据，且仅聚焦EGFR突变，采用的ctDNA检测平台敏感性可能不及新型技术。未来需开展前瞻性研究进一步验证这些发现，优化OPD患者的个体化治疗方案。

参考文献

Guijosa A, Rios-Garcia E, Dávila-Dupont D, et al. Stratifying risk in oligoprogressive EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC): The role of liquid biopsy. Lung Cancer. 2025;207:108722. doi:10.1016/j.lungcan.2025.108722。

审批编号：CN-176090 有效期：2026-3-29

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-momo