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质子泵抑制剂与EGFR-TKI联用对NSCLC患者间质性肺病风险的影响

12月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR-TKI是NSCLC的标准治疗方案，但可能引发严重的间质性肺病（ILD），而质子泵抑制剂（PPIs）在肿瘤患者中应用广泛，二者联用的安全性尚不明确。本文基于FDA不良事件报告系统（FAERS）的真实世界数据，探讨PPIs与EGFR-TKI联用对ILD风险的影响及不同药物组合的差异，为临床用药安全提供关键参考。

背景

EGFR-TKI显著改善了NSCLC患者的临床结局，是多项指南推荐的标准治疗，但也伴随严重不良事件，ILD是其中尤为凶险的一种，发生率约0.3%-4.3%，死亡率高达20%-50%。ILD的发生与多种因素相关，合并用药是重要风险因素之一，已有研究显示免疫治疗与EGFR-TKI联用会增加ILD报告频率。

PPIs常用于治疗癌症患者因疾病或抗肿瘤治疗相关的胃食管反流病、消化不良或胃炎，在肿瘤患者中的使用率较高。理论上，抑酸治疗可能增加肺部感染风险，而感染可能参与ILD的发病机制或成为诱因，因此PPIs与EGFR-TKI联用可能升高ILD风险，但目前尚无相关研究证实这一关联。FAERS数据库是FDA用于监测药物安全性的重要平台，已被广泛用于探索EGFR-TKI相关不良事件，本研究借助该数据库，旨在明确PPIs与EGFR-TKI联用是否与ILD发生相关。

研究方法

本研究为真实世界观察性药物警戒研究，提取FAERS数据库2016年第一季度至2023年第三季度的NSCLC患者数据，以2016年第一季度为起始点（奥希替尼于2015年第四季度获批，晚于其他部分EGFR-TKI，可减少偏倚）。将患者分为四组：仅使用EGFR-TKI组、仅使用PPIs组、二者联用组及均不使用组（对照组），仅纳入联用组中患者报告数超过20例的EGFR-TKI与PPIs组合进行分析，涉及的PPIs包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。

按FDA推荐方法进行去重处理，保留唯一病例记录。从数据库中提取患者人口统计学特征、ILD发生时间、报告来源国家及报告者类型等信息，依据《医学词典》（MedDRA 26.1）的首选术语识别NSCLC患者和ILD病例，计算从首次用药到ILD发生的时间（TTO）。

采用描述性分析总结不同治疗组患者特征，通过报告比值比（ROR）评估不同治疗方案间ILD事件的不均衡性，若联用组ROR高于其他组且95%置信区间下限大于1、病例数≥3则提示存在关联信号；采用广义线性模型验证药物间的相加和相乘相互作用；通过多变量逻辑回归调整年龄、性别、东亚人群等变量的影响；采用Mann-Whitney U检验比较不同组间TTO差异，统计显著性设为0.05，使用R软件（4.3.2版）进行数据处理和分析。

研究结果

1、患者基线特征

剔除重复和无效数据后，共纳入87504例NSCLC患者，其中仅使用EGFR-TKI组14098例，仅使用PPIs组6646例，二者联用组913例，均不使用组65847例。联用组患者平均年龄68.4岁，女性占比64.8%，报告来源以医师为主（55.4%），日本是联用组事件发生最多的国家（33.2%），各组基线特征存在一定差异（表1）。

表1 入组患者的基线特征对比

2、ILD风险分析

PPIs与EGFR-TKI联用的ILD报告比值比（ROR）为1.84（95%CI：1.54-2.19），具有统计学意义；相加模型和相乘模型中均显示显著的药物相互作用（p<0.001），多变量分析调整后的比值比为1.77（95%CI：1.42-2.19，p<0.001）。

亚组分析显示，兰索拉唑或埃索美拉唑与EGFR-TKI联用的ILD风险显著升高，ROR分别为2.37（95%CI：1.84-3.04）和2.90（95%CI：211-3.98）；奥希替尼或吉非替尼与PPIs联用的ROR分别为2.20（95%CI：1.83-2.66）和2.33（95%CI：1.35-4.02），均高于单一药物使用时的风险（表2）。

表2 间质性肺病（ILD）的病例数与非病例数及不均衡性分析估计值

联用组ILD中位发病时间为23天（IQR：7-51天），显著短于EGFR-TKI单药组的37天（IQR：11-94天，p=0.0052）和PPIs单药组的32天（IQR：13-79天，p=0.026）（表3）。
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表3 不同药物组合下至间质性肺病（ILD）发病时间

结论

本研究基于FAERS数据库的真实世界数据表明，EGFR-TKI与特定PPIs联用会增加NSCLC患者的ILD风险，且不同PPIs对EGFR-TKI相关ILD的影响存在差异，不同EGFR-TKI与PPIs联用的反应也各不相同，联用组ILD发病时间更短，提示药物间可能存在相互作用。因此，接受这类联合治疗的NSCLC患者需密切监测ILD相关症状，临床用药时应优先选择风险较低的药物组合。

本研究存在一定局限性，FAERS数据库的自发报告数据存在不完全病例发现、数据缺失或不准确、报告偏倚等问题，难以精准估算风险；数据库中缺乏既往治疗史、基础疾病、用药剂量等关键信息，可能影响结果解读；未考虑与其他药物的联用情况，这些因素均可能对ILD发生率产生影响。未来需开展前瞻性研究进一步验证这些发现，为临床用药安全提供更可靠的证据。

参考文献

Wang H, Chen K, Ma S, et al. PPIs effect in EGFR-TKI-associated interstitial lung diseases in patients with non-small cell lung cancer. BMC Cancer. 2025;25(1):263. Published 2025 Feb 14. doi:10.1186/s12885-025-13673-4。

审批编号：CN-176086 有效期：2026-3-29

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-momo