2023年欧洲内科学肿瘤学会（ESMO）已于欧洲中部夏令时间10月20日在西班牙马德里拉开序幕，此次学术盛会上，innovaTV301研究作为全球重磅III期随机临床试验在主席专场（Presidential session）公布了主要研究终点OS阳性结果，与医生所选化疗方案相比，维替索妥尤单抗（Tisotumab vedotin，TV）治疗可降低患者30%死亡风险，关键次要终点mPFS和ORR均有统计学意义，关键预设亚组结果分析与ITT分析趋势一致，奠定其作为复发性或转移性宫颈癌（r/m CC）2L+治疗新标准的地位。
【肿瘤资讯】特邀欧洲妇科肿瘤临床试验协作组（ENGOT）联合发起人、innovaTV 301临床研究的主要研究者Ignace Vergote教授，为我们分享该研究最新结果、TV的治疗优势、展望TV未来应用前景，同时为中国临床研究者寄予真诚建议与期待。
Ignace Vergote教授采访视频
Ignace Vergote教授ESMO现场汇报
创新ADC药物TV闪亮登场，重塑r/m宫颈癌后线治疗格局
Q：innovaTV301研究是全球首个评估ADC药物TV，2L+ 治疗r/m宫颈癌的3期临床试验。您认为此次大会上公布的阳性结果，对于r/m宫颈癌患者2L+治疗有何意义？是否会影响当前r/m宫颈癌后线治疗格局？
Ignace Vergote教授：innovaTV301研究是一项使用新型ADC药物TV的创新研究。TV是一种与组织因子结合的ADC，而组织因子在宫颈癌肿瘤组织中特异性表达，因此被认为是一种全新的ADC靶抗原；TV的Vedotin部分包含一种有效载荷化疗药物MMAE（单甲基奥瑞他汀E），它是一种微管蛋白抑制剂，使治疗更为强效。
innovaTV 301纳入了既往接受过全身性治疗的r/m宫颈癌患者，包括常规的紫杉醇和铂类双药化疗，大多数患者还接受过贝伐珠单抗治疗，甚至有一部分患者接受过免疫治疗。然后，研究以随机方式将患者分为两组，一组接受TV治疗，另一组接受标准的化疗（如拓扑替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康、培美曲塞）。
令人振奋的是，TV在InnovaTV301研究中表现出的疗效具有统计学意义和临床意义，TV组患者的死亡风险比（HR）为0.7，意味着TV组患者的死亡风险比对照组低30%。该研究为此类宫颈癌患者带来了一种新的化疗替代方案，即TV。TV作为一种ADC，它不仅改善了患者的总生存期（OS），也改善了无进展生存期（PFS），并且显著提高了客观缓解率（ORR）。
因此，该研究作为关键确证性研究，为宫颈癌后线治疗提出了新的标准，预计该疗法将在欧洲和美国快速获得批准，同时也希望在中国早日批准。
无论地域情况或是否接受过免疫治疗TV均有效，不良反应可控可管理
Q：您觉得该研究中，对于疗效、安全性或亚组分析结果，哪些方面令您感到惊喜？
Ignace Vergote教授：在innovaTV 301研究中，我们对亚组情况进行了观察，结果发现，对于亚洲患者而言，TV相比传统化疗更为有效。另外研究将既往是否使用过免疫治疗和贝伐珠单抗作为分层因素，结果发现，无论患者前线是否接受过贝伐单抗或免疫治疗，以及之前接受过一线或两线治疗的情况，结果一致显示TV组的治疗效果更佳。
在不良反应方面，传统化疗的不良反应主要表现为恶心、血小板计数降低和中性粒细胞计数降低，相比之下，TV类似的不良反应较少。然而，由于直接将有效载荷化疗药物输送肿瘤内并使肿瘤获得更高浓度，仍然会出现特定的不良反应。
宫颈癌的组织因子在鼻黏膜中表达更多，所以容易导致鼻出血；类似地，眼部也会出现结膜炎和角膜炎等不良反应，但出血或眼部病变通常为1或2级，在治疗方案中采取预防措施或降低剂量、终止治疗可以逆转此类不良反应，这些不良反应通常会在几周内消失。
综上所述，上述观察结果进一步支持了TV作为一种新的替代疗法的优势，并且特定不良反应的存在并不能否认其治疗潜力。
TV联合免疫治疗，未来应用前景可观
Q：TV用于宫颈癌治疗展现巨大潜力，您期待TV后续能开展哪些创新试验？
Ignace Vergote教授：在宫颈癌治疗领域，我之前报告过TV与帕博利珠单抗联合作为r/m CC二线或三线治疗的结果，该方案的疾病缓解率达到35%。部分治疗臂的研究结果最近已刊登于Journal of Clinical Oncology杂志1。
为什么会出现这样的结果？研究显示，Vedotin中的MMAE可诱导细胞发生免疫原性死亡，并对肿瘤微环境进行免疫调节，如诱导肿瘤细胞中的PD-L1表达上调，这使得细胞对免疫治疗效果更加敏感，因此TV和帕博利珠单抗的联合应用极为引人注目2。基于这一发现，我们开展的innovaTV 205研究设置了TV、贝伐珠单抗、帕博利珠单抗和卡铂四药联合治疗r/m CC的方案，我预计结果会非常好，并希望能在明年年初尽早报告该结果，与此同时，我们也会基于这个治疗臂的结果来最终决定TV一线治疗r/m CC的试验计划。
既往的研究结果突显了TV与免疫疗法的协同作用，为宫颈癌治疗提供了新的前景。未来的临床研究有望进一步验证该联合治疗的有效性，并为一线治疗提供新的治疗策略。
加强跨国学术团队协作，推动全球宫颈癌临床试验
Q：中国是宫颈癌高发人群区，本土患者入组全球多中心临床试验意义重大，您对中国研究者参与相关临床研究有何建议?
Ignace Vergote教授：我了解中国宫颈癌的高发状况，因此认为在临床试验中纳入更多中国患者对我们而言也至关重要。然而，如何实现这一目标却是一个需要解决的问题。
正如大家所知，我于2007年启动了ENGOT，并建立了由22个不同学术团队组成的欧洲妇科肿瘤临床试验协作组，这一验协作组成为了当前最大的试验机构合作网络。我也希望将同样的建议传达给中国同行，中国学术团队可共同努力，建立一个或多个学术团队，并且能够与我们合作，向ENGOT介绍学术团队的情况。我非常鼓励这样的协作方式，相信拥有自己的合作网络，中国的学术团队将为我们未来在宫颈癌临床试验中的合作提供更多的机会。
小结
既往接受过全身性治疗的r/m CC预后差，仍有很大的未被满足的临床需求。尤其是在免疫治疗广泛应用在r/m CC一线治疗的现实面前，r/m CC 2L+治疗更是缺乏新的标准治疗方案。
innovaTV301试验设计将既往是否接受过免疫治疗作为分层因素，证明无论患者是否前线接受过免疫治疗，生存获益是一致的，同时，无论受试者既往是否接受过贝伐珠单抗治疗、无论患者地域情况，TV单药治疗均可以为患者带来显著的OS获益，这一结果为免疫治疗时代下的r/m CC宫颈癌治疗带来新的治疗标准。
innovaTV301研究数据确证了既往接受过1线或2线全身性治疗r/m CC可从TV单药方案中获得统计学和临床意义的OS获益，这也为后续TV联合治疗或一线治疗策略的探索增添信心。
期待TV继续重塑r/m CC临床实践、打破现有的治疗困境，为更多患者带来新的选择！
[1] Vergote I, Van Nieuwenhuysen E, et al. Tisotumab Vedotin in Combination With Carboplatin, Pembrolizumab, or Bevacizumab in Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: Results From the innovaTV 205/GOG-3024/ENGOT-cx8 Study. J Clin Oncol. 2023 Aug 31:JCO2300720.
[2] Michelle Ulrich, Kerry Klussman, et al; Abstract 4892: MMAE drives immunomodulatory changes in a preclinical xenograft model that are distinct from other clinical-stage ADC payloads. Cancer Res 1 April 2023; 83 (7_Supplement): 4892.
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