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罗婷教授：匠心独妙，紫杉醇口服溶液致力于更好用药体验

2023年07月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

紫杉醇作为化疗基石性药物，在肿瘤临床中被广泛使用。随着精准医疗理念的发展，紫杉醇创新剂型的需求愈发明显。从脂质体、白蛋白到聚合物胶束乃至口服溶液等多种紫杉醇品类出现，展现了研发者们的别具匠心。【肿瘤资讯】特别邀请到四川大学华西医院的罗婷教授，就不同剂型紫杉醇的研发历程，以及紫杉醇口服溶液的独特作用机制和临床前景进行分享。

各具特色

不同剂型紫杉醇的研发历程

罗婷教授：在乳腺癌治疗领域，紫杉醇一直是基石用药。紫杉类药物最早在20世纪60年代由美国科学家从太平洋红豆杉树皮中成功提取出来，同期的喜树碱也是类似的天然提取抗癌药物。后来紫杉醇被逐渐应用于肿瘤治疗中，约在20世纪90年代起开始商品化销售。

紫杉醇最初相比阿霉素、铂类等化疗药物，不良反应较小，但随着精准医疗理念的发展，临床也希望其能够进一步减少不良反应。由于紫杉醇本身并不是靶向药物，因此对于紫杉醇的改进方向主要是对于剂型和包裹物的改善。

早期由于紫杉醇的水溶性较低，需要以聚氧乙烯蓖麻油EL(Cremophor EL)和无水乙醇的混合液作为增溶剂，其中聚氧乙烯蓖麻油EL有促进组胺释放的作用，大大增加了药物过敏的风险，其在用药之前需要使用激素进行预处理。于是后来企业开始尝试不添加聚氧乙烯蓖麻油EL，研究新的紫杉醇包裹技术，自此开发了脂质体类紫杉醇、纳米微粒白蛋白结合型紫杉醇以及紫杉醇聚合物胶束；当然，还有不久后可能会在国内上市的紫杉醇口服溶液。

紫杉醇脂质体是用磷脂、胆固醇等材料构成的类似于细胞膜的磷脂双分子层结构包裹紫杉醇，这种处理方式可以减少预处理激素用量，且脂质体的包裹使其在心脏、肾脏的分布更少，可以减少心脏毒性和肾毒性。

白蛋白结合型紫杉醇是将人血白蛋白与紫杉醇压成纳米微粒冻干粉针，不需液体存储，所以也不用激素预处理。白蛋白作为载体使得药物可以利用细胞膜上的白蛋白受体Gp60、细胞膜穴样内凹以及富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白(SPARC)促进药物进入肿瘤细胞，在一定程度上提高靶向作用。但由于白蛋白结合型紫杉醇制作过程较为复杂，无论是制作还是配置使用的工艺要求都很高，价格也相对昂贵。

紫杉醇聚合物胶束也是一类创新药物，最近刚刚被列入最新版指南推荐。其原理类似脂质体，是将紫杉醇包裹为一种具有疏水性内核和亲水性外壳的可以自组装的纳米化胶体粒子，可增加水溶性以及在体内的稳定性。

但上述剂型仍然需要通过静脉滴注给药，而紫杉醇口服溶液将有望克服静脉滴注带来的风险，开创一种全新的紫杉醇治疗模式。

匠心独运

紫杉醇口服溶液工艺独特

罗婷教授：一种新型紫杉醇口服溶液问世以后，众人对其研发和制作工艺颇感兴趣，为此我们也进行了相关学习。紫杉醇口服溶液使用的辅料为甘油单油酸酯、甘油脂肪酸酯和聚山梨酯80，均是符合美国食品药品监督管理局认证的食品添加剂安全性指标(FDA GRAS)的安全辅料。由于紫杉醇口服溶液不含聚氧乙烯蓖麻油EL，无P-gp抑制剂和促吸收剂，可在一定程度减少过敏反应和药物潜在相互作用；而且由于通过口服用药，极大避免了静脉滴注可能导致的输注反应。紫杉醇口服溶液利用一种创新的自乳化药物递送技术，在口服用药后，与胆汁酸混合形成纳米级胶束颗粒；然后通过肠黏膜吸收，或者以脂质颗粒的形式，在遵循脂质代谢途径的条件下，通过淋巴管吸收。该产品历经10余年研发，已经于2016年在韩国上市，并于2018年获批在国内开展胃癌、乳腺癌的临床研究，目前NDA已被CDE受理，正在审评阶段，期待早日上市。

革故鼎新

创新紫杉醇口服溶液提升治疗体验

罗婷教授：紫杉醇口服溶液的研发，是希望通过创新剂型设计在保证疗效的前提下，尽量减少药物的不良反应，提升用药体验。已知紫杉醇的抗肿瘤作用与高于治疗阈值的药物暴露时间成比例，而不是药物的全身暴露(AUC)。在I期临床研究中可以看到紫杉醇口服溶液的有效药物浓度时间优于紫杉醇注射液，因此其拥有良好的应用前景。

临床前研究显示，紫杉醇口服溶液在各种人源癌症异种移植瘤模型中，与阴性对照组比较，可显著抑制植入乳腺癌细胞(MDA-MB-231）、肺癌细胞(NCI-H522)、胃癌细胞(MKN45)、卵巢癌细胞(SKOV3ip1)或胆管癌细胞(HuCCT-1)动物中的癌细胞生长。在植入啮齿动物黑素瘤(B16-F10)的动物模型中也显示其抗肿瘤作用。观察到研究药物在啮齿动物（小鼠）和非啮齿动物（比格犬）中吸收，特别是在胃癌模型中，同时使用卡培他滨可显著增强其抗肿瘤作用。

后续开展的多项临床研究中，紫杉醇口服溶液也显示了不逊于紫杉醇注射液的疗效。在韩国关键III期临床研究107CS-3/DREAM中，紫杉醇口服溶液二线治疗晚期胃癌显示了不劣于紫杉醇注射液的无进展生存(PFS)、总生存(OS)、客观缓解率(ORR)获益，同时安全性方面具有一定优势。此外，紫杉醇口服给药方式可谓一次大革新，除避免了静脉滴注带来的过敏、空气栓塞、静脉炎等风险外，患者还可以自行在家中给药，这可以极大减少来往医院的奔波，进而大大提高患者的治疗依从性，不论对于患者还是对于医生而言，均带来了更多便利。

专家简历

罗婷

四川大学华西医院乳腺疾病中心副主任主任医师医学博士硕士生导师

中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专业委员会常委
长江学术带乳腺联盟副主任委员
四川省抗癌协会乳腺癌专委会副主委
四川省医学会乳腺病学专委会副主委
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会副主委
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会常委兼副秘书长、青委主委
四川省医师协会乳腺专业分会常委、青委副主委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
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