原发性肝癌是目前我国第 4 位常见恶性肿瘤及第 2 位肿瘤致死病因，其中肝细胞癌（HCC，以下简称“肝癌”）的占比高达75%~85%[1]。肝切除术仍是目前HCC治疗最常用的潜在根治性治疗手段[2]，然而，首诊时高达64%的中晚期患者的比例[3]，以及高达70%的术后5年复发率[2,4]，是我国肝癌患者获得长期生存机会的两大“绊脚石”。在这种形势下，以减瘤降期从而获取手术机会为目的的转化治疗和以遏制复发为目的的术后辅助治疗，成为打破当前困局的新希望。本期由湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）肝胆七科刘苏来教授为大家分享并解读一则病例，该病例为6个周期“替雷利珠单抗+多纳非尼”联合1次局部动脉灌注化疗（HAIC）转化治疗不可切除III期肝癌患者实现R0切除，并在术后辅助治疗中使该患者持久获益的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已达13个月。
病例详情
01基本情况
患者男性，55岁。
主诉：乏力纳差1月余。
现病史：患者1月前出现无明显诱因乏力、纳差，轻微腹泻而至电解质紊乱、食欲减退，无皮肤巩膜黄染、腹痛腹胀、畏寒发热等不适，前往湘潭市人民医院行CT发现右肝占位，为求进一步诊疗来我院就诊，门诊以“肝占位：HCC？”为诊断收住我科。
既往史：高血压10余年，糖尿病5年余。
个人史：抽烟30余年，20支/日。
家族史：无家族遗传疾病史
查体：腹平坦，无胃肠形及蠕动波，无腹壁静脉曲张。右上腹无压痛，无反跳痛，无肌紧张，Murphy征阴性，McBurney点无压痛，全腹未扪及包块，脾肋下未及。脾、双肾区无叩击痛，肝区叩击提示右上腹疼痛，移动性浊音阴性。无胃振水音，听诊肠鸣音未见异常。
02辅助检查
2021-08-20实验室检查：
乙肝表面抗原：（-）
乙肝病毒DNA定量：未测出
肝功：AST：128.9U/L，ALT：184.0U/L
肌酐清除率：109.58mL/min
总胆红素：24.2μmol/L
肿瘤标志物：AFP：784.11ng/mL，CA199：92.8ng/mL
2021-08-20腹部CT示：右肝巨大占位，最大直径达141mm，考虑肝癌，伴肝门及腹膜后淋巴肿大。
2021-08-20（基线）腹部CT影像，考虑巨大型肝癌并肝门及腹膜后淋巴转移
03临床诊断
巨大型肝癌并肝门及腹膜后淋巴转移 （CNLC-III期，Child- Pugh A级，ECOG 评分：0分）
04治疗经过
根据影像检查，结合AFP指标结果，考虑患者诊断肝细胞癌可能性较大，目前为CNLC-III期，Child- Pugh A级，ECOG 评分：0分。经多学科会诊（MDT）讨论，最终制定总体治疗方案为：先给予“免疫治疗+靶向治疗”，必要时加用局部介入疗法，目的是将不可切除肝癌转化为可切除肝癌，待手术切除肿瘤后，再给予术后辅助治疗以遏制复发。
1、4个周期靶免治疗
于2021-08-20启动“免疫治疗+靶向治疗”，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg Q3w+多纳非尼 200mg Bid。
治疗期间发生皮疹（二级）的不良反应，考虑为多纳非尼药物引起。
多纳非尼引发皮疹（二级）不良反应
遂于2021-09-10将多纳非尼剂量减半，用药方案变为：替雷利珠单抗 200mg Q3W+多纳非尼100mg Bid。随后皮疹逐渐自行消退。
2021-10-30腹部CT检查示：右肝占位较前缩小，现长径约94mm（原约141mm）增强扫描强化范围较前缩小；门脉右前支及肝右静脉远端分支受侵较前相仿，门脉右后支及肝中静脉内栓子较前减少；肝门区及腹膜后多发稍大淋巴结较前相仿。
2021-10-30（靶免治疗4个周期后）腹部CT影像，瘤灶较前缩小，评估为PR
2、2个周期靶免治疗+1次HAIC
经MDT讨论，认为转化治疗方案有效，目前评估为部分缓解（PR）；由于肿瘤仍较大，遂决定继续按原“免疫治疗+靶向治疗”方案治疗2个周期，并在适当时机加用局部介入疗法来提升转化治疗效果。
最终于2021-11-26给予施行经皮肝动脉置管灌注化疗术（HAIC），治疗过程顺利。
2021-12-19腹部CT检查示：右肝占位较前缩小，现长径约73mm增强扫描强化范围较前缩小；门脉右前支及肝右静脉远端分支受侵较前相仿，门脉右后支及肝中静脉内栓子无显著变化；肝门区及腹膜后多发稍大淋巴结较前相仿。
经MDT讨论，再次评估为PR，拟停用靶免药物4周后再实施手术。术前再次复查腹部CT，结果示：右肝占位较前进一步缩小，长径约71mm。
治疗前与治疗4周期、6周期、术前腹部CT检查影像，见瘤灶持续缩减
转化治疗期间患者AFP直线下降，然后维持在较低水平：
转化治疗期间AFP变化情况
经转化治疗，患者各项异常的生化指标逐渐恢复正常：
转化治疗期间各项生化指标变化情况
3、手术治疗
于2022-01-07施行“开腹肝右前叶切除+门静脉取栓术”，手术过程顺利，术中失血约100ml。术后病理显示达到R0切除，评估为病理学完全缓解（pCR）。
术中所见及手术标本
术后病理化验报告
4、术后辅助治疗及随访
为遏制复发，给予按原“免疫治疗+靶向治疗”方案（替雷利珠单抗 200mg Q3W+多纳非尼100mg Bid）进行术后辅助治疗，直至2022年10月停药。
2023-02-02复查腹部CT检查示：术区少量积液较前明显吸收，减少；肝前缘多个低密度结节现未见；肝门区及腹膜后多个淋巴结同前。
2023-02-02（术后）腹部CT影像，未见复发迹象
疗效评估：自术后至今（2023-02-02），患者 RFS 已达13个月。
不良反应：除二级皮疹外（多纳非尼剂量减半后皮疹已自行消退），整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
讲堂点金
指导专家
教授
一级主任医师
湖南省人民医院
湖南省人民医院 肝胆医院常务副院长
湖南省人民医院外科主任、外科教研室主任、肝胆七科主任
湖南省医学会肝胆外科专业委员会主任委员
湖南省国际医学交流促进会肝胆外科专业委员会主任委员
湖南省健康管理学会加速康复外科专业委员会常务 主任委员
湖南省肝胆胰外科联盟第一届联盟理事会常务副理事长
中国抗癌协会胆道癌协作组专家委员会委员
中国老年学会肝癌临床康复专家委员会副主任委员
国际肝胆胰协会中国分会胆道结石专业委员会副主任委员
湖南省首届“三湘好医生”
美国弗吉尼亚大学医学中心访问学者
美国加利福尼亚戴维斯医学院访问学者
主攻肝胆疾病基础和临床研究。熟练掌握当代肝胆外科前沿的技术和理念，能实施肝胆外科各类高难深尖的手术，在腹腔镜微创手术方面有较深造诣，是全国手术艺术之旅讲者。发表科技论文100余篇，参与国家重点科技攻关项目1 项，主持和参与省、厅级课题10 项，作为主要完成人之一，先后获得湖南省人民医院仁术科技新技术奖一等奖，获得湖南省医学科技奖一、二、三等奖、湖南省科技进步奖二等奖等奖项。
分享专家
副主任医师
湖南省人民医院
医学博士后，外科学博士，国家公派留日硕士，硕士/博士后导师
湖南省人民医院中心实验室 主任
湖南省人民医院肝胆七科 副主任医师,副教授
湖湘青年英才
中国科协优秀中外青年
湖南省“优秀青年基金”获得者
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会 委员
湖南省胆道恶性肿瘤诊疗联盟 副理事长兼秘书
湖南省国际医学交流促进会肝胆外科专业委员会 副秘书长
湖南省医学会肝胆外科学专业委员会青年委员会 委员
湖南省健康管理学会加速康复外科专业委员会 常务委员
湖南省医学教育科技学会转化医学专业委员会 常务委员
湖南省围术期医学管理专业委员会 委员
湖南省围术期医学管理专业青年委员会 委员
主持湖湘青年英才支持项目，国家自然科学基金，湖南省优秀青年基金，中国博士后基金（一等），湖南省自然科学基金等部省级科研项目20余项
主要参与国家自然科学基金（重点项目）1项，获得“湖南省科技进步奖”1项；第一/通讯作者发表高质量SCI论文50余篇(单篇IF 最高50.7）；Cancer letters，liver cancer等高质量SCI期刊特约审稿专家。主编和参与《临床外科学》等多部专著的编写及修订； 擅长肝癌，胆管癌，胰腺癌，肝内外胆管结石的诊断和手术治疗，对肝胆胰恶性肿瘤的综合治疗有深入的研究。
延伸阅读
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的全球发病率高达 84万/年，我国为HCC高发地区，发病率占全世界的 50%以上[2]。尽管肝切除术被认为是目前HCC治疗最常用的潜在根治性治疗手段[2]，但我国64%的HCC患者在初诊时已处于CNLC Ⅱ和Ⅲ期，大多数已不宜首选手术治疗[3]。这些中晚期HCC不可切除的原因无非外科学原因（指不能实施安全的手术切除）与肿瘤学原因（指切除后的疗效未能超越其他治疗方式）两种[3]。本例患者诊断为巨大型HCC（CNLC-III期）并肝门及腹膜后淋巴转移，同时存在不可切除的外科学原因和肿瘤学原因。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》对此的建议是：遵循现行治疗规范采用循序渐进的治疗策略，兼顾治疗强度和治疗的安全性，如时机成熟也可切除[3]。遂经MDT讨论，决定给予“免疫治疗+靶向治疗”的方案，并根据治疗情况在必要时加用局部介入疗法（拟定HAIC），目标就是消除前述外科学和肿瘤学两大原因，从而实现从不可切除HCC向可切除HCC的转化。
转化切除是中晚期HCC治疗的阶段性目标，实现长期生存才是最终的目标[3]，而肿瘤复发转移是影响HCC患者术后长期生存的最主要原因[4]。遗憾的是，HCC术后5年肿瘤复发率可高达70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[4]。为降低术后复发率、改善HCC患者生存状况，对于具有高危复发因素（比如本例患者的门静脉癌栓）的患者，相关指南、共识一致推荐给予术后辅助治疗[1,2,4,5]。最新发布的《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》指出，靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后[4]。其中，PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗因具有强力持久缩瘤和安全性高的优势，近年来在HCC治疗领域备受推崇。
RATIONALE 301研究对比了替雷利珠单抗与索拉非尼一线治疗不可切除的HCC的疗效和安全性，结果显示：替雷利珠单抗组的中位总生存期（mOS）为15.9个月，优于索拉非尼组的14.1个月；替雷利珠单抗组客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率为2.9%，是索拉非尼组（0.3%）的10倍；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多；此外，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较低（22.2% vs 53.4%）[6]。由此可见，在治疗不可切除HCC时，替雷利珠单抗能够达到强力持久缩瘤的作用，加之较高的安全性，是不可切除HCC患者转化治疗和术后长期辅助治疗的优选。
另外，在BGB-A317-211研究中，替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除局部晚期/转移性HCC的缩瘤效果也非常显著：患者的ORR约为38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；不仅如此，该组合的安全性同样令人满意：两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[7]。这一研究结果有力证明了替雷利珠单抗与靶向药物联合治疗不可切除HCC的持久获益和良好安全性，是值得推荐的转化治疗和术后辅助治疗方案。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了替雷利珠单抗+多纳非尼作为“靶向+免疫”治疗的药物，经6个周期的治疗，以及1次HAIC治疗，最终成功达到缩瘤、降期的目的，顺利实现了R0切除。尽管治疗期间出现了皮疹的不良反应，但症状较轻，且在多纳非尼剂量减半后便很快自行消退，说明该靶免方案安全性可控。不仅如此，术后辅助治疗仍选择替雷利珠单抗+多纳非尼这一方案，无论长约9个月的治疗期间还是停药后，该患者都持续获益且无任何不良反应发生，目前其无复发生存时间（RFS）已达13个月，患者自诊断HCC至今的总生存期（OS）已长达30个月。期待在后续随访中见证更远期的持久疗效及生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够帮助更多的中晚期肝癌患者赢取长期生存的机会。
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[2]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[3]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[4]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[5]海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会, 吴健雄, 许建萍,等. 肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):414-430.
[6]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[7]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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