在中国，约60%的乳腺癌患者确诊时为绝经前状态[1]，相比绝经后患者，绝经前乳腺癌患者侵袭性更强，预后更差，对生活质量的关注更高。然而，既往大多数针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的相关研究并未纳入绝经前乳腺癌患者，该类人群的治疗策略也通常是从老年/绝经后患者数据中推断而来。2023年，瑞波西利联合AI一线治疗绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌的适应症获中国国家药品监督管理局批准上市，开启了我国绝经前乳腺癌患者治疗的新时代。
本期【实丽荟聚】邀请复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授团队分享并点评一例难治性绝经前且伴有肝转移的HR+HER2-乳腺癌患者的诊疗过程。该患者为绝经前乳腺癌，且在术后1年内分泌治疗期间出现肝、骨多发转移，肿瘤负荷高，治疗难度较大。尝试性给予瑞波西利治疗后病情得到很好的控制，疗效评价为PR，PFS超过38个月，且安全性良好。
师从著名乳腺癌专家邵志敏教授
2016年毕业于复旦大学附属肿瘤医院临床医学八年制
发表乳腺癌相关英文论著5篇
参与并主持多项国家自然科学基金青年科学基金项目
上海市女医师协会乳腺专委会委员
复旦大学附属肿瘤医院 乳腺外科
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委委员
上海女医师协会乳腺专业委员会副主委
上海市医学会肿瘤靶分子分会青委副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会委员
上海市抗癌协会乳腺癌专委会青委委员
上海市医学会心身医学专委会委员
上海女医师协会科普委员会委员
哈佛大学医学院麻省总医院肿瘤中心Fellow
主持及参与国家级及上海市级基金多项
SCI收录论文30余篇，第一及通讯作者文章20余篇，收录于《柳叶刀肿瘤》《JAMA Oncol》等
病例简介
基本情况：患者女，37岁，2018年12月首次来院就诊。
主诉：右乳癌术后1年余，肝、骨转移1月。
现病史：患者2017年9月25日于外院行右乳癌改良根治术，术后病理提示粘液腺癌为主，部分呈小管癌形态，最大径约2.3cm；淋巴结(LN)转移3/23。免疫组化检查显示ER(80％,中),PR(10％,中)，HER2(-)，Ki-67(+,12％)。
2017年10月-2017年12月行EC化疗4个疗程(具体：表柔比星60mg+环磷酰胺600mg)，序贯口服卡培他滨3粒，bid治疗1周期。2018年1月-2018年12月口服托瑞米芬1粒，qd。
2018年12月，外院PET-CT显示：右侧乳腺癌术后，术区未见异常密度灶及FDG摄取异常增高灶。肝脏多发结节、团块灶，FDG摄取高，考虑转移。骶骨右份及左侧髂骨骨质破坏，FDG摄取增高，考虑转移。
既往史：患者无吸烟饮酒史，无肝炎等特殊病史，无高血压糖尿病史，无充血性心力衰竭病史或严重的需要治疗的心律失常。无食物及药物过敏史。既往5年内无其他恶性肿瘤病史。否认存在严重的、不能控制的系统性疾病，否认CNS转移指征。目前未入组其他器械或药物试验。
个人史：未绝经，已婚育，无妊娠或哺乳计划。
体格检查：生命体征正常，ECOG评分 1分。右乳缺如，术后改变，右侧腋下可触及小淋巴结。左侧乳腺未扪及肿块，左侧腋窝、双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结。
实验室检查：血常规、肝、肾功能未见异常；尿妊娠试验(-)
影像学检查：2019年1月腹部MRI提示肝脏多发转移；胆囊结石。
图1 腹部MRI检查
2019年1月骨扫描显示左侧髂骨、右侧骶骨转移；肋骨局部浓聚，考虑炎症。
图2 骨扫描结果
病理检查：2019年1月28日肝脏穿刺活检提示：腺癌，结合病史、形态及免疫表型，符合乳腺来源。ER(+80％,强),PR(+,20％,中-强),HER2(1+),Ki-67(+,约20%)
临床诊断：右乳癌术后(pT2N1M0,IIB期)，肝、骨转移；HR+HER2-型；DFI：15个月。
治疗经过：2019年2月25日开始接受瑞波西利600mg qd po×21天+来曲唑2.5mg qd po+戈舍瑞林3.6mg IH qm治疗；同时行唑来磷酸 4mg治疗骨转移，碳酸钙D3片 1200mg辅助用药。
瑞波西利治疗2个月后影像学检查显示靶病灶缩小，疗效评估为疾病稳定(SD)，治疗4个月病灶退缩达部分缓解(PR)，髂骨转移灶骨质修复。
图3 瑞波西利治疗前后影像学检查
图4 治疗前后髂骨转移灶影像学检查
瑞波西利治疗期间整体不良反应可控，无剂量下调；未观察到≥3级腹泻发生，可感知的不良反应发生率低。继续治疗，病灶持续退缩，10个月时疗效评价仍为PR(-70%)，维持疗效至今，PFS时间38个月。
图5 瑞波西利治疗后10个月影像学检查
图6 2023.04.18 最新疗效评估：维持PR
治疗总结
该患者为年轻乳腺癌女性，术后1年内分泌治疗期间即出现肝、骨多发转移，无病间期(DFI)较短（15个月），属于难治性乳腺癌。入组CLEE011A2206临床试验接受瑞波西利联合内分泌一线治疗2个月后获得SD，4个月后即达PR。持续治疗至今，PFS时间长达38个月，且治疗期间患者无明显不适主诉，全程耐受性良好，生活质量高。
专家点评
无论是对于绝经前乳腺癌患者还是伴有肝转移的乳腺癌患者，临床治疗都面临一定的困境。相比骨转移，乳腺癌合并肝转移患者往往预后较差，如不进行治疗，中位生存期仅4~8个月左右[2]。CDK4/6抑制剂的出现，改写了HR+HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，已成为当前国内外指南推荐的HR+HER2-晚期乳腺癌优选方案，且针对内脏转移这种疾病负荷较高的人群，亦能显著改善其预后。然而，既往针对HR+晚期乳腺癌的大部分研究主要纳入的是绝经后人群，很多III期研究基本都将绝经前患者排除在外，缺乏专门针对绝经前HR+晚期乳腺癌人群的循证医学证据。
MONALEESA-7试验[3]是全球范围内CDK4/6抑制剂首次针对绝经前患者疗效和安全性评价的研究，结果显示，瑞波西利联合内分泌治疗达到了中位OS 58.7个月的超长生存获益，并在欧洲肿瘤内科学会-临床获益量表（ESMO-MCBS）中获得满分，为HR+/HER2-晚期绝经前乳腺癌患者带来疗效与生活质量双重获益；而且研究还显示，内脏转移和肝转移患者(HR分别为0.698与0.531)与整体人群OS获益一致。在MONALEESA-7基础上，RIGHT Choice研究[4]首次针对侵袭性HR+/HER-转移性乳腺癌包括内脏危象患者进行了探索，结果显示，在侵袭性HR+HER2−晚期乳腺癌患者中，相比联合化疗，一线瑞波西利联合内分泌治疗可显著改善PFS，延长约1年(24个月 vs 12.3个月,p=0.0007)，且ORR、CBR均明显提高(ORR 65.2% vs 60%,CBR 80.4% vs 72.7%)，打破了化疗在内脏转移/危象人群中的治疗地位。
在2019年，对于肝转移患者采用内分泌治疗还存在一定顾虑的时代背景下，该病例患者接受瑞波西利治疗后还是获得了比较好的PFS和ORR，虽然起效比化疗慢（比化疗晚3-4周左右），4个月才达到PR状态，但总的来说获得了很长的PFS。这为瑞波西利上市后用于内脏转移患者，特别是绝经前乳腺癌患者，提供了很好的临床参考案例和治疗信心。
MCC号KIS0003326-19464，有效期至2024-05-30，资料过期，视同作废。
1. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）
2. 杨文倩,林婉宜,龚畅.乳腺癌肝转移特征及诊疗.岭南现代临床外科.2021, 21(3):20-25.
3. Lu YS, Im SA, Colleoni M, et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022 Mar 1;28(5):851-859.
4. Yen-Shen Lu, Eznal Izwadi Bin Mohd Mahidin, Hamdy Azim, et al. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer treated with Ribociclib + endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy. 2022 SABCS abstract GS1-10.
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