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2023 ENETS丨分子病理、精准施治，大咖共论NENs病理学前沿进展

2023年05月24日

2023年3月 22日，第20届欧洲神经内分泌肿瘤协会年会（ENETS）于奥地利维也纳盛大召开，全球顶级专家共同就神经内分泌肿瘤（NENs）领域前沿研究最新成果进行分享交流。为同步NENs领域内病理学前沿进展、探索NENs治疗策略优化，【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院李洁教授、中日友好医院罗杰教授、复旦大学附属中山医院纪元教授围绕ENETS大会上公布NENs病理相关前沿进展以及该领域的未来发展方向等话题分享独到见解。（*排名不分先后，按姓氏拼音排序）

NENs的判定标准及与治疗预后预测的关系

李洁教授表示，临床医生通常对此最直接的印象是病理报告上的某某癌伴神经内分泌化，如胃癌病人胃镜活检或术后，病理报告为低分化腺癌或者胃腺癌伴神经内分泌分化。但是关于癌伴神经内分泌分化，李教授回忆我国老一辈病理教授如朱雄增教授、李甘地教授等，其共同撰写的共识中提到，不建议用“癌伴神经内分泌分化”这样的病理诊断表述，避免引起诊断上的混乱，这也就有了病理定义上的不断优化。目前，混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤、混合性腺神经内分泌癌以及某癌伴神经内分泌分化，鉴别诊断这几者李教授希望未来能有更为明确的、可量化的诊断标准，这样也有利于临床医生进行准确判断。对于“癌伴神经内分泌分化”的病理报告，是否需要对“神经内分泌化”进行额外治疗这是临床上需要进一步考量的问题。未来，我们可以进一步根据病理分析对患者进行分层从而明确预后较差患者，并可能会将其他治疗手段纳入以期针对这类患者制定更优的治疗策略。

罗杰教授指出，判断肿瘤是否存在神经内分泌分化共有两个标准，其一是肿瘤具有非神经内分泌肿瘤的形态；其二是具备神经内分泌标志物的表达，包括：嗜铬粒蛋白（CgA）、突触素（Syn）和神经细胞黏附分子56（CD56）。若在肿瘤中发现一种或一种以上神经内分泌标志物表达阳性，诊断为非神经内分泌肿瘤伴神经内分泌分化或表达。

关于神经内分泌化与治疗预后的预测的关系，罗教授还表示有研究表明，伴有神经内分泌分化的器官特异性癌，其预后较单纯的器官特异性癌预后差一些。今年的ENETS大会上，我国医学科学院肿瘤医院石素胜教授牵头开展的“Epidemiologic study of neuroendocrine differentiation in different carcinomas”研究，就对不同瘤种中神经内分泌化的分布情况进行了汇总。

对于该项回顾性研究，两位教授均表示，未来应进一步对于肿瘤神经内分泌化的诊断标准、神经内分泌阳性细胞的占比值、异常细胞的Ki-67指数、患者的肿瘤病理类型等进行细化与管理，以期指导临床实践，使患者获益最大化。

探索神经内分泌标志物表达特点及意义

李洁教授表示，公布的石素胜教授开展的研究共纳入450例患者，初步对75例结直肠癌和胃癌患者进行分析。结果显示，结直肠癌和胃癌中神经内分泌分化的发生率较高：45例结直肠癌患者中有8例（17.8%）表达神经内分泌标志物，其中Syn（+）6例，CgA（+）4例，CD56（+）2例，分别占比达13.3%，8.9%和4.4%。；同时，30例胃癌患者中有2例（6.7%）表达神经内分泌标志物，其中Syn（+）2例，CgA（+）1例。由此可见，胃癌的神经内分泌化似乎较肠癌的神经内分泌化低。

罗杰教授指出，对于该研究中涉及的神经内分泌标志物，特异性最强的为CgA，敏感性最强的是Syn。2022版WHO《神经内分泌肿瘤分类》建议病理医生如果发现器官特异性癌伴神经内分泌标志物阳性时，应在诊断上进行标注，如腺癌伴Syn阳性或者腺癌伴CgA散在阳性，以提醒临床对于癌伴神经内分泌标记物阳性的人群予以重点关注，做好分层管理，改善患者的生存。

NENs分级转化中的分子表型和肿瘤特征变化

纪元教授认为，NENs可从低等级向高等级转化，NENs在低等级时Ki-67相对＜10，但部分患者在治疗过程中会出现快速进展，Ki-67则从10%增至67%。尽管从形态学上其属于分化良好的NENs，鉴于其增值活性较高，在新的分类中其属于G3。对于生物学行为上反应出其自身对既往化疗或常规依维莫司类靶向治疗反应不佳的NENs，需接受其它高级别化疗；在影像学上，除加68Ga PET-CT常规高摄取外，¹⁸F PET-CT也显示其增值活性显著升高，这些影像学特点给予临床良好提示；在组织学上，约30%的病例可能出现P53/RB1基因表达异常。其次，经NGS检测亦会发现相关NEN驱动基因的胚系或体细胞突变，包括MEN1、TSC2、VHL、DAXX、MTOR和KMT2C。此外，生物学上的高度侵袭性是造成部分患者死亡的原因，从NEN诊断开始的中位总生存期为64个月，从G3进展诊断开始的中位总生存期为15个月。

罗杰教授分享一项本次ENETS大会上报道的研究，14例NENs患者发生G3进展（中位Ki-67 67%，范围25 ~ 90%)，与初始G1、G2 NENs相比，发生G3进展的中位时间为37个月（11 ~ 128个月）。除1例患者接受手术外，所有患者在G3进展之前均接受过PRRT治疗，其中1例接受过依维莫司，另1例接受卡培他滨/替莫唑胺。该研究中G3患者肿瘤负荷较高，13例FDG PET/CT显像患者均有摄取，中位SUVmax为10。在进展的G3中13例免疫组化显示P53或RB1异常染色提示可能存在突变的患者中，仅5例（38%）在分子水平上存在突变。这一结果提示我们，P53和RB1在免疫组化上表达异常并不能完全等同于分子水平的异常。这其中的原因可能有：一是免疫组化染色的质量问题，比如RB1染色，如果内对照不阳性，是不能判读为RB1表达缺失的；二是国内对P53判读为阳性的标准不统一，所谓弥漫阳性，是大于50%，大于80%，还是大于90%阳性才算异常？三是信号通路的上下游基因发生改变后影响P53和RB1的异常表达。对P53和RB1的免疫组化判读影响我们对NETG3和NEC的鉴别诊断。这个研究显示NETG1,G2进展为NETG3时有38%的患者发生了P53和RB1的基因突变，这个比例还是比较大的。

罗杰教授还指出，尽管该项研究仅入组14例NENs病例，但在肿瘤升级过程中可见NENs分子表型和肿瘤特征的变化。未来，期待开展NENs分子检测的前瞻性研究、NENs升级转化的机理研究等，进一步解决临床困惑，助力临床诊断与治疗。

NENs领域未来的研究方向及发展前景

纪元教授指出，本次ENETS大会中，一个通过高通量测序（NGS）在G3胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的应用探索病例显示，该G1级pNET患者在初始胰腺活检时Ki-67仅为2%，在接受SSA治疗1年后迅速出现肝脏及骨转移，这与大多pNET生物学行为不同。随后进行肝活检发现肿瘤生物学改变（G3, Ki-67 40%），并对肝活检组织进行NGS，发现DAXX、SMAD4、MEN1和TP53第4或5类基因改变（根据美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）/分子病理学协会（AMP）指南标准）。从分子机制而言，这是造成肿瘤高侵袭性的重要原因之一。

在疾病进展时，予两线全身治疗（CAPTEM、舒尼替尼）后，研究者利用NGS分析循环肿瘤DNA，再次发现DAXX和TP53有显著的基因改变。此外，还发现了相对少见的SMAD4、MEN1异常基因。而在DNMT3A和TSC2两个抑癌基因检测中的异常发现提示，抑癌基因TSC2的缺失或失活可激活mTOR信号通路，因此研究者决定开始使用依维莫司进行mTOR靶向治疗，在治疗6个月后，研究者观察到持久的意料之外的部分缓解（PR）。这表明未来可将NGS、液体活检应用于NETs进展后的分析，以指导NETs后续的治疗决策。

李洁

主任医师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师
1993年工作至今一直从事消化系统肿瘤的内科综合诊治，参与数十项国际或国内新药临床研究。曾在美国宾夕法尼亚大学Abramson肿瘤中心做访问学者，西班牙巴塞罗那和美国UCLA接受短期相关专业培训。
现为中国老年学学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员，中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常务委员，中国临床肿瘤学会胃肠神经内分泌瘤专家委员会常务委员，中国医疗保健国际交流促进会第二届神经内分泌肿瘤分会常务委员，中华医学会消化病学分会胃肠激素及NET学组委员，北京医学会消化病学分会第九届委员会委员。

罗杰

主任医师

卫生部中日医院病理科
中华医学会病理分会头颈疾病学组委员
北京医学会病理分会头颈学组副组长
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会NEN学组委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
中国宋庆龄基因会疑难肿瘤专委会常务委员
中国研究型医院消化外科专委会NEN学组常委
北京肿瘤病理精准诊断研究会常务委员
北京中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
中国中西医结合学会消化病理学专委会委员

纪元

病理学博士主任医师

复旦大学附属中山医院分子病理中心主任复旦大学附属中山医院病理科副主任上海市肝病中心病理平台主任现任中国医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会副主委抗癌协会肝癌专业委员会病理学组组长抗癌协会肿瘤病理专业委员会肝癌学组副组长中国医师协会移植医师分会病理学组委员中华医学会消化病分会病理学组委员中华医学会肝病分会自身免疫学组委员中华医学会移植分会病理学组委员中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会常委抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌学组秘书美国Hans Popper 肝脏病理协会常委美国Rodger C. Haggitt消化病理协会委员

MCC号SAN2305829有效期2024-05-19，资料过期，视同作废。