*图片来源：https://www.cancer.gov/types/head-and-neck/patient/adult/hypopharyngeal-treatment-pdq
下咽癌在头颈部恶性肿瘤中的发生比例相对较低，但总体生存率在头颈部恶性肿瘤中相对较差。大多数下咽癌是起源于下咽组织（喉底部）的鳞状细胞癌，通常发生在下咽两侧的梨状窝，早期症状不典型，多以咽部异物感、吞咽不适不畅等为主，难以引起重视。早期下咽癌的治疗应采用手术或单纯放疗的单一治疗模式，而对于局部晚期下咽癌的患者而言，MDT后根据患者具体情况采取个体化的综合治疗措施就尤为重要。
本文分享了一例内蒙古医科大学附属医院王薇教授带来的病例。该病例临床诊断为局部晚期下咽鳞状细胞癌，在不可手术的情况下经MDT研究后，先期采用了西妥昔单抗联合化疗的诱导治疗方案，快速缩瘤效果显著，再次MDT评估后，接受了放疗同期联合西妥昔单抗的方案，后又予以西妥昔单抗单药维持，巩固了治疗效果，病例总体取得了满意的疗效。
专家介绍
内蒙古医科大学附属医院 肿瘤内科
内蒙古抗癌协会化疗专业委员会青委会副主任委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
内蒙古医师协会肿瘤内科分会青年委员会委员
内蒙古抗癌协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
内蒙古抗癌协会肿瘤生物免疫治疗专业委员会委员
内蒙古抗癌协会抗肿瘤治疗不良反应管理专业委员会委员
病例简介
患者：男，68岁，“进行性咽痛伴左颈部肿物4月余”入院。
既往史：多种药物过敏（青霉素、头孢、磺胺类等）；否认高血压、糖尿病等慢性病史。
ECOG评分：1分，体表面积：1.72m2
喉镜及病理结果：
2021-12-5 耳鼻喉科行喉镜检查：下咽后壁及左侧梨状窝见新生物；
喉镜
活检病理：下咽中-低分化鳞状细胞癌免疫组化：
P40(+)、P16（-）、CK5/6(+)、EGFR（+）、PD-L1 （cps 10）
影像学检查：
2021-12-20 颈部增强CT：下咽管壁弥漫性增厚，考虑恶性，累及左侧杓会厌皱襞、梨状窝、食管颈段、胸上段，颈部及上纵隔多发肿大淋巴结。
颈部增强CT
2021-12-30 胸部CT：右肺上叶小结节，建议定期复查；左肺下叶纤维索条，上纵隔肿大淋巴结，建议结合临床。
胸部CT
胃镜检查：食管粘膜光滑，胃体上部散在片状充血糜烂，胃角后壁见0.5*0.3cm溃疡，周围粘膜充血水肿。胃镜诊断：萎缩性胃炎伴糜烂、胃角溃疡。
初次临床诊断：
下咽鳞状细胞癌 cT3N2M0 IVA期，累及左侧杓会厌皱襞、梨状窝、食管颈段、胸上段；颈部及上纵隔多发淋巴结肿大；右肺结节（不除外转移）。
诊疗经过
第一次MDT：
患者下咽鳞癌、颈部淋巴结转移；右肺结节，性质待定。
肿物较大、累及范围广泛，暂无手术指征。
治疗方案：建议化疗联合抗EGFR治疗。
2022.1.1 - 2022.5.12 TP方案化疗6周期；白蛋白紫杉醇200mg d1，d8+顺铂40mg d1-3 Q21d；
靶向治疗：西妥昔单抗400mg/m2（首次），此后250mg/m2 QW。
治疗2周期后：患者咽痛及进食哽咽感明显缓解，左颈部肿大淋巴结缩小。
治疗2周期后评效：
下咽原发灶及左颈部转移淋巴结PR
肺部小结节无明显变化
因受新冠疫情影响诱导化疗2周期后未能行同步放疗，继续原方案化疗及靶向治疗4周期。治疗6周期后复查PET-CT（2022.5.23）提示：
下咽局部未见异常软组织密度影及异常代谢影，考虑治疗后上述部位肿瘤基本灭活。
右肺可见多发结节影及斑片影，代谢不均匀增高，与2022.4.12我院肺CT对比，右肺病灶体积增大，数目增多，考虑右肺多发转移瘤可能性大，建议定期复查或穿刺活检。
2022.5.23 PET-CT
第二次MDT：
1、影像科：下咽肿瘤及颈部淋巴结转移经治疗后复查未见影像学异常；右肺下叶结节较前增大、增多，不能除外第二原发肿瘤；
2、胸外及病理科：建议行右肺下叶结节穿刺活检病理；
3、耳鼻喉科：患者下咽癌，累及范围广泛，需全喉切除、移植皮瓣修补，手术难度、创伤范围较大。
右肺下叶结节穿刺活检病理（2022.5.30）提示：肺组织轻度慢性炎症伴局灶纤维组织增生。
综合MDT诊疗结果及建议与患方沟通后，患者及家属拒绝行手术治疗
2022.5.31 - 2022.7.22 放射治疗：下咽+食管上段瘤床。
剂量95% PGTVtb 66Gy/2Gy/33F, 95% PGTVnd 66Gy/2Gy/33F, 95% PTV1 60.06Gy/1.82Gy/33F, 95% PTV2 50.96Gy/1.82Gy/28F(CTV1包括GTVtb、GTVnd、双侧颅底、咽旁淋巴结、部分口咽、环后区、咽隐窝、颈段食管、甲状软骨、左侧IB区、双侧颈部淋巴结引流区II、III、IV、V区及锁骨上淋巴结引流区。CTV2包括纵隔上气管旁、血管前气管后、部分胸上段食管区域)
放疗同期联合西妥昔单抗靶向治疗：400mg QW。
2022.7 - 2023.2 放疗结束后继续西妥昔单抗靶向治疗，患者此后每3个月复查影像学检查和血化验肿瘤标记物，病情稳定。
2022.9.2
与患者2022.5.23 PET-CT对比，双肺炎症完全恢复，肺部小结节定期复查，随诊。
2023.1.28
专家介绍
北京大学肿瘤医院头颈肿瘤放疗专业负责人
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专家委员会常务委员
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会头颈专业委员会委员
北京癌症防治学会头颈肿瘤MDT专委会主任委员
北京抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会头颈黑色素瘤专委会副主任委员
北京医学会放射肿瘤治疗学分会头颈专业学组副组长
北京大学医学伦理委员会委员
北京市医疗事故鉴定委员会委员
下咽癌是头颈部肿瘤中较为少见的一类肿瘤，肿瘤发生的区域往往较为复杂，解剖部位深，通常难以开展常规手术或术后修复重建难度较高，患者生存质量差。该患者为局部晚期下咽鳞癌且存在多种常用抗生素过敏，在治疗过程中还尤其应该防止感染发生而影响放疗等后续治疗。
经MDT综合考虑，在无法进行手术的情况下，采取诱导治疗进行局部降期，本病例予以西妥昔单抗联合化疗方案，从治疗结果可见看到本方案的快速缩瘤效果及靶向联合化疗的高协同作用。诱导化疗是局部晚期下咽癌患者保喉治疗的重要策略之一，对于肿瘤负荷过大的患者，可以考虑诱导化疗联合放疗的序贯治疗，标准的诱导治疗方案为多西他赛+顺铂+5FU的TPF方案。该患者肿物较大，累及范围广泛，渐进性吞咽困难伴疼痛，在无法手术的情况下如何快速缩瘤缓解症状同时保证生活质量，是该患者的首要治疗目标。
西妥昔单抗联合含铂化疗在复发/转移头颈部鳞癌患者中应用广泛。III期EXTREME研究提示，相比单纯化疗，一线顺铂+5FU联合西妥昔单抗可显著延长患者的总生存期与无进展生存期，提高客观缓解率，值得一提的是，联合治疗组患者的疼痛以及吞咽功能显著改善，这也提示了西妥昔单抗在迅速缩瘤、保证患者生活质量的优势[1]。
西妥昔单抗联合化疗在局晚期头颈鳞癌诱导治疗中的作用近来也受到广泛关注。II期 AGMT研究[2]提示在LA SCCHN人群中，西妥昔单抗+双药化疗联合方案（TPE方案）相比单纯三药化疗方案（TPF方案）有更少的不良反应和相似的诱导疗效：TPE诱导组患者在治疗完成3个月后的ORR达74.5%，TPF诱导组则是63.3%，TPE诱导组与TPE诱导组患者在随访400天时的PFS及OS率分别为86.1% vs 78%、70% vs 66.5%，TPE诱导组均有获益趋势，同时TPE相比于TPF诱导组的3-5级不良事件发生率显著降低。2023年最新发表的《抗EGFR单抗治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌临床共识》（下称“临床共识”）也指出，虽然TPF治疗是LA SCCHN的标准治疗方案，但由于其毒性较大不良反应严重，也可采用西妥昔单抗替代5-FU的TPE方案。本病例中，该患者高龄，ECOG=1，可耐受顺铂，综合评估后在诱导治疗阶段，采用了TPE方案，治疗2个周期即达到PR，治疗6个周期后原发灶呈现CR。
临床共识还指出诱导治疗后肿瘤退缩良好的，后续可选择单纯放疗或放疗联合西妥昔单抗治疗。该患者经6个周期诱导治疗后，原发灶呈现CR，可不考虑手术治疗，故采用放疗+靶向治疗。值得注意的是，下咽癌放疗靶区范围需要包括气管造瘘口和下颈部淋巴结，以降低患者局部复发率。同时放疗前进行合理的靶区设计，避免高剂量区落在口腔黏膜上，对于预防口腔黏膜炎至关重要。此外，放疗增敏剂Xevinapant是一种凋亡抑制蛋白拮抗剂，已有的II期研究[3]表明其联合CRT对比单纯CRT可显著提高LA SCCHN患者18个月时的局部控制率且并未增加毒性；2022 ESMO年会更新的该研究5年OS随访结果表明Xevinapant+CRT组患者相比安慰剂+CRT组患者中位OS显著延长，5年死亡风险降低一半以上（NR vs. 36.1个月, HR 0.47, p=0.0101），OS获益在各亚组间基本一致，安全性数据在5年随访后未发现两组间存在显著差异。另外两项Xevinapant的III期研究Trilynx和XRay VISION正在进行中，有望未来为局部晚期头颈鳞癌的治疗格局产生积极影响。
由于局部晚期头颈部鳞癌放疗结束后复发率仍较高，放疗后如何进行临床选择，是否需要维持治疗及治疗方案的设计仍需深入思考及临床试验验证。本病例在放疗+西妥昔单抗治疗后，探索了西妥昔单药维持治疗的方式并取得了稳定的疗效，为放疗后的方案选择提供了一种思路和参考。
头颈部肿瘤需要多学科的沟通与合作，为患者制定最为合适的治疗方案，使患者获得更好的生存获益。对于晚期下咽癌，多手段的综合治疗是提高疗效与生存率的关键。同时也需重视对患者的基因检测，一些少见靶点的患者可能从精准治疗中获益。
[1] Vermorken JB, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1116-27.
[2] Keil F, et al. Eur J Cancer. 2021 Jul;151:201-210.
[3] Sun XS, et al. Lancet Oncol. 2020 Sep;21(9):1173-1187.
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