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单建贞教授：洛拉替尼惠及ALK突变患者，强效护脑、长期获益

2023年11月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）这一靶向治疗的出现，ALK融合突变非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗迎来了巨大变革。当前，多款ALK TKI三代同堂，ALK突变患者的临床诊疗面临着诸多选择。全新一代ALK TKI洛拉替尼脱颖而出，在ALK突变肺癌患者，尤其是伴有脑转移的群体中体现了卓越的疗效。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院单建贞教授，解析ALK突变肺癌患者的治疗决策以及洛拉替尼的长期获益。

单建贞

教授

主任医师，医学博士
浙大一院肿瘤内科（四）主任, 肿瘤学教研室副主任
CSCO非小细胞肺癌专委会委员
CSCO 免疫治疗专委会委员
CSCO 患者教育专委会委员
中国医促会胸部肿瘤专委会委员
中华中医药学会精准医学分会委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向专委会常委
浙江省中西医结合肿瘤专委会常委
浙江省抗癌协会精准诊疗专委会委员
浙江省医学分肿瘤学专委会委员
浙江省医师协会肿瘤医师分会常委

一线洛拉替尼提供最佳生存获益，助力ALK突变患者重返社会

单建贞教授：大家都很关心ALK重排肺癌患者的一线治疗应该如何选择。尽管ALK突变没有EGFR突变常见，但考虑到中国庞大的肺癌患者基数，ALK突变群体数量依然相当可观。在基因检测时，如果发现患者存在ALK重排或者融合，那是不幸中的万幸；因为靶向药物的出现已经让ALK成为了“钻石”突变。目前可选择的ALK突变靶向治疗有第一代的克唑替尼、第二代的四款药物（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼），以及第三代的洛拉替尼。其中，全新一代ALK TKI洛拉替尼已被纳入国家医保目录，使得患者用药负担进一步减轻。

从疗效来看，三代ALK TKI洛拉替尼独具优势，实现了显著的PFS改善。CROWN研究将洛拉替尼与一代克唑替尼进行了头对头比较，彰显出洛拉提尼在疗效与安全性方面的双重优势^[1]。相较于既往二代ALK TKI，洛拉替尼同样具备更加卓越的疗效。既往ALEX研究中，阿来替尼组研究者（INV）评估的三年PFS率为46.4%，ALTA-L1研究中，布格替尼组独立评审委员会（BICR）评估的三年PFS率为43%；而CROWN研究中，洛拉替尼组BICR评估的三年PFS率高达63.5%^[2-6]。因此，在当前ALK突变靶向治疗三代同堂的情况下，洛拉替尼是唯一一款三年PFS率超过60%的ALK TKI。

与EGFR突变靶向治疗类似，ALK突变患者的治疗策略应该选择“1+2”还是“3+X”的模式存在诸多争议。但可以明确的是，脑转移患者应当优先使用洛拉替尼。经治的ALK突变患者有相当一部分会发生脑转移，这也是疾病进展以及导致患者死亡的重要原因。因此，洛拉替尼进入医保为患者提供了更多治疗选择，也符合临床医生对于好药价格实惠、安全性良好的期待。我们希望患者一线就能使用洛拉替尼，还有一大原因在于，BICR评估的三年PFS率超过60%意味着ALK突变患者获得了重返社会甚至工作岗位的希望，这对于保障患者的生活质量与社会功能而言也有重要意义。

肺癌慢病化管理时代，洛拉替尼助力ALK突变肺癌患者实现长期获益

单建贞教授：无论是EGFR还是ALK、ROS1、NTRK突变，随着靶向治疗的不断发展，存在这些突变的患者预后都在逐渐改善，部分患者生存期甚至超过5年。这也就意味着肺癌步入了慢病化管理时代，临床诊疗旨在使患者实现长期获益。CROWN研究超过3年的长期随访结果表明，洛拉替尼实现了迄今为止最好的PFS结果，优于克唑替尼（未达到 vs 9.3个月）^[1]。随着洛拉替尼进入医保，其在疗效之余更添药物经济学优势。

ALK突变患者的疾病进展通常较快，对化疗、免疫治疗均响应较差；要想进行慢病化管理、实现长期生存，应基于PFS和安全性数据，优先选择好药。另一方面，还应考虑序贯治疗过程中的耐药问题。ALK突变患者的突变位点会在耐药过程中发生变化，因此需要通过基因检测探索后续的治疗靶点和相应策略。事实上，很多耐药突变一代ALK TKI都无法覆盖，二代也是如此。洛拉替尼则能够广泛覆盖ALK突变耐药靶点，全方位应对耐药。

此外，脑转移患者既往可能更多选择放疗。随着洛拉替尼可及，脑转移灶能够在用药后显著缩减，放疗就不再是迫切的选择。如果患者能够长久生存，太早进行全脑放疗对于其后续生活质量会造成负面影响。至于不良反应，医生应告知患者在出现不良反应时及时反馈、定期复查，以便及时干预。相对而言，洛拉替尼相较于一代、二代ALK TKI安全性更佳。总的来说，在慢病化管理时代，首先应当好药先用，其次关注耐药后的基因检测、指导后续的治疗，此外还要关注安全性管理，助力患者真正实现长期获益。

洛拉替尼全身及颅内疗效俱佳，脑转移患者宜优先使用

单建贞教授：ALK突变肺癌患者发生脑转移的几率较高。在靶向治疗之前，肺癌脑转移患者的颅内病灶往往发展迅速，采用伽马刀、立体定向放疗（SBRT）仍难以控制。洛拉替尼在CROWN研究中展现出了非凡的颅内疗效，基线存在脑转移的患者3年无颅内进展率高达72.8%1，这意味着脑转移患者在使用洛拉替尼后长达三年的时间里都鲜少出现新的颅内病灶。CROWN研究表明，洛拉替尼具有强效护脑功能，能够有效穿透血脑屏障，并在颅内保持疗效浓度。

鉴于脑转移情况是肺癌非常重要的预后指标，且洛拉替尼抑制颅内病灶的疗效远高于一代和二代ALK TKI，因此对于脑转移患者而言，洛拉替尼值得优先选择。希望三代ALK TKI洛拉替尼能够惠及更多ALK突变肺癌脑转移患者。

参考文献

[1] Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study [published online ahead of print, 2022 Dec 16]. Lancet Respir Med. 2022;S2213-2600(22)00437-4.

[2] Blackhall F, Ross Camidge D, Shaw AT, et al. Final results of the large-scale multinational trial PROFILE 1005: efficacy and safety of crizotinib in previously treated patients with advanced/metastatic ALK-positive non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2017;2(3):e000219. Published 2017 Aug 17.

[3] Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study [published correction appears in Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):908]. Lancet. 2017;389(10072):917-929.

[4] Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.

[5] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial [published correction appears in J Thorac Oncol. 2022 Oct 14;:]. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.

[6] Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1617-1625.

责任编辑：CY
排版编辑：YJK