抗HER2药物的研发是转移性乳腺癌治疗中最有意义的进展之一，显著改善了患者的生存结果。尽管抗HER2单克隆抗体和小分子TKI有效，但仍需要同时化疗以最大限度地提高疗效。抗体-药物偶联物（ADC）的问世开启了乳腺癌精准靶向治疗的新篇章，ADC是一类将抗原特异性抗体骨架与强效细胞毒性有效载荷相结合的治疗方法，从而改善治疗指数。恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是首创的HER2靶向ADC，目前是中国乳腺癌领域首个且唯一的早、晚期适应症进入国家医保目录的ADC药物，弥补了HER2阳性乳腺癌未满足的治疗需求。基于该背景，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院王中华教授为我们从T-DM1角度，谈一谈乳腺癌ADC药物的治疗格局与未来发展前景。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
中国老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会常务委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员
上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会委员
上海市女医师协会医学科普专委会常务委员
ADC药物跃领前沿，重塑乳腺癌治疗格局
ADC药物的问世是乳腺癌抗HER2治疗的里程碑，显著延长了患者的生存期，能否请您分享下ADC药物在HER2阳性乳腺癌领域的临床应用？其对乳腺癌的治疗格局带来了哪些改变？
王中华教授：ADC药物自问世起，便如一颗“魔法子弹”在乳腺癌治疗领域掀起了轩然大波，随着一代又一代ADC药物研发的更迭，其展现出令人惊艳的疗效和良好的安全性，为乳腺癌患者带来巨大的治疗价值，也使乳腺癌诊疗正式迈入ADC治疗时代。
ADC药物由单克隆抗体（mAb）+化学连接体+细胞毒性有效载荷构成，具有双重抗肿瘤效应：简单而言，ADC进入体内后，特异性mAb与靶向的细胞表面抗原结合，被肿瘤细胞内化并由内溶酶体系统处理，有效载荷释放并杀灭肿瘤细胞；另一方面，可通过ADCC效应诱导肿瘤细胞死亡[1]。由于其独特的作用机制，ADC较传统的单克隆抗体疗效显著，充分改善了患者的生存获益，为患者带来了巨大的福音。
目前，ADC药物如T-DM1、T-DXd已被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。其中T-DM1是全球首个ADC，于2020年1月在中国上市，用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶（non-pCR）的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。2021年6月，又获批单药治疗接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。时至今日，T-DM1在国内的临床使用中积累了较为丰富的经验。
而在今年1月18日，T-DM1又传来了新的喜讯，其早、晚期适应症同时纳入医保，不仅填补了HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后non-pCR人群的保障空白，也弥补了医保目录内晚期患者二线治疗方案的短板。相信随着T-DM1纳入医保，将极大提高药物的可及性和可支付性，进一步降低患者自付比例、减轻经济负担，使更多患者选择T-DM1，并切实感受到T-DM1带来的治疗获益。
总而言之，ADC药物纳入国家医保目录是乳腺癌治疗的又一里程碑，HER2阳性乳腺癌将迎来ADC治疗崭新时代。
T-DM1临床获益显著，早、晚期患者治疗齐头并进
T-DM1作为中国乳腺癌领域首个且唯一进入国家医保目录的ADC药物，您如何看待其为HER2阳性乳腺癌患者带来的治疗获益？您认为T-DM1有哪些突出的优势？
王中华教授：首先，T-DM1对于曲妥珠单抗耐药、PIK3CA突变等中国HER2阳性晚期乳腺癌患者疗效显著。这是由于T-DM1独特的内吞机制可有效克服PIK3CA信号通路活化，而且大量研究均证实PIK3CA通路的异常激活与抗HER2治疗耐药有关，由此从机制上解决了曲妥珠单抗耐药相关问题[2]。
2021年ESMO更新的EMILIA研究亚洲人群数据[3]显示，T-DM1 vs 拉帕替尼+卡培他滨二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的OS获益更加显著（34.3个月 vs 22.7个月, P=0.0034 )，降低57.2%亚洲人群死亡风险（图1）。生物标志物亚组分析[4]亦显示，T-DM1治疗PIK3CA突变、PTEN蛋白缺失患者的ORR较对照组提高了近3倍，并降低PIK3CA突变患者疾病进展风险55%，降低死亡风险74%，表明T-DM1的整体获益并且不受PIK3CA基因突变和PTEN功能缺失状态的影响。
图1 亚洲人群中T-DM1组与对照组的OS KM曲线
可见，T-DM1疗效数据较好，基于T-DM1已纳入医保，从晚期患者后线治疗的排兵布阵上看，T-DM1是当前较为适合中国晚期患者的ADC药物。
T-DM1的另一优势是对于non-pCR人群辅助治疗的应用，早期乳腺癌患者的治疗目标是实现治愈，而新辅助治疗后non-pCR患者属于高危复发风险患者，表明此类患者对原抗HER2治疗方案不敏感，亟需换药治疗。而T-DM1的诞生改变了non-pCR人群的治疗格局，从新辅助到辅助治疗，为non-pCR人群提供了最大治愈可能，为早期乳腺癌患者实现精准治愈。
经典KATHERINE研究[5]显示，接受T-DM1辅助治疗的患者3年iDFS率绝对获益达11.3%，减少non-pCR人群50%的复发转移风险（图2）；中国亚组分析亦显示，3年iDFS绝对获益有效提升13.4%，表明对于中国患者治疗的有效性（图3）。
图2 T-DM1组与对照组的3年iDFS率
图3 中国人群中 T-DM1组与对照组的3年iDFS率
因此，国内外权威指南一致推荐为新辅助治疗后non-pCR患者唯一且首选的方案。2022 CSCO BC指南也明确指出，术前治疗使用曲妥珠单抗、或使用双靶治疗non-pCR患者，均可考虑T-DM1辅助治疗，并且列为 I 级推荐，证据等级较高，为早期乳腺癌患者点燃治愈希望。
在安全性方面，T-DM1不良反应（AE）可控可管理，全球累计使用 21.6 万例患者，临床用药经验丰富，多数AE的严重程度为1级或2级，3级以上AE发生率低，相较其他ADC药物，间质性肺炎、腹泻等AE发生率也较低[5-7]。
乳腺癌ADC药物蓬勃发展，打破现有治疗瓶颈
基于在临床研究或在临床实践中观察到的现象，您认为乳腺癌ADC药物的未来研究方向和发展前景还有哪些？
王中华教授：ADC药物的研发是过去十年中乳腺肿瘤学最成功的进展之一，创新的分子结构将抗原特异性与强大的细胞毒性作用相结合，赋予ADC疗法独特的药效学和药代动力学特性。
ADC的毒性特征是临床极为关注的话题，间质性肺疾病（ILD）是与T-DXd治疗相关的风险，需要警惕监测患者的呼吸道体征和症状，并进行早期干预（包括暂停治疗和开始使用类固醇）以防止严重后果。其他ADC相关的不良事件包括骨髓毒性、恶心、疲劳、呕吐和周围神经病变，以不同的频率发生，主要归因于特定的有效载荷[8]。总之，以上不良反应均需在临床上及时管理。
此外，在HER2阳性乳腺癌领域，已有报道表明T-DM1和T-DXd对脑转移患者的临床获益，表明这些药物（或其有效载荷）在血脑屏障中的通透性[8]，期待未来有更多ADC药物为此类患者带来更优的获益。
值得一提的是，目前中国上市的乳腺癌ADC药物仅局限在HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌，不过基于前沿的临床研究进展，ADC药物未来有望在HER2低表达乳腺癌领域开拓新的适应症，临床工作者也需要新的方法来优化定义HER2表达的不同阈值来预测ADC药物的治疗反应，从而有可能改变抗HER2治疗的历史范式。
如今，新型ADC药物的研究开发正处于欣欣向荣、如火如荼的状态，或已有ADC药物进入临床试验阶段并展现出乐观的疗效，相信随着乳腺癌ADC药物的不断涌现，其发展前景尤为广阔，通过进一步优化药物作用机制，以诞生高药物抗体比（DAR）、毒性更小，并且针对脑转移治疗疗效显著的优秀药物。总而言之，期待临床工作者在ADC治疗领域的耕耘与丰收，共同打造乳腺癌ADC治疗崭新时代。
[1] Swain SM, Shastry M, Hamilton E. Targeting HER2-positive breast cancer: advances and future directions. Nat Rev Drug Discov. 2023 Feb;22(2):101-126. doi: 10.1038/s41573-022-00579-0.
[2] Hunter FW, Barker HR, Lipert B, et al. Mechanisms of resistance to trastuzumab emtansine (T-DM1) in HER2-positive breast cancer. Br J Cancer. 2020 Mar;122(5):603-612.
[3] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer. 2021 ESMO.
[4] Baselga J, Lewis Phillips GD, Verma S, et al. Relationship between Tumor Biomarkers and Efficacy in EMILIA, a Phase III Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2016 Aug 1;22(15):3755-63.
[5] Von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.
[6] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 367(19):1783⁃1791.
[7] Hegg R, Chung WP, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY- Breast03.2022 SABCS.GS2-02.
[8] Ferraro E, Drago JZ, Modi S. Implementing antibody-drug conjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and future directions. Breast Cancer Res. 2021 Aug 11;23(1):84. doi: 10.1186/s13058-021-01459-y.
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