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完全缓解率达83%的非病毒基因疗法、降低40%肝脏脂肪含量的RNAi疗法... | 一周盘点

2023年02月21日

▎药明康德内容团队编辑

本期看点

1. 用于治疗视网膜色素变性的基因疗法GS030展现积极早期临床结果，使一些患者的视力从治疗前几乎无法感知光线，转变为能够进行定位和物体计数。

2. 用于治疗肾透明细胞癌的联合疗法（batiraxcept+卡博替尼）的1b期临床结果亮眼，在8周评估时观察到85%的患者的靶病灶缩小。

3. 靶向PNPLA3基因的候选RNAi疗法在非酒精性脂肪性肝炎患者中展现积极早期数据，平均降低患者40%的肝脏脂肪含量。

4. 新型非病毒基因疗法EG-70在对卡介苗无应答的高级别非肌层浸润性膀胱癌患者中的完全缓解率高达83%。

药明康德内容团队整理

GS030：公布1/2期临床试验数据

GenSight Biologics公司公布了其基因疗法GS030治疗9名视网膜色素变性（RP）患者的1/2期临床试验PIONEER的结果。视网膜色素变性是一系列参与视觉周期的基因发生多种突变所引起的遗传性疾病。已有超过100个基因缺陷被发现与RP相关。

GS030疗法包括一个基因疗法（GS030-DP）和一个可穿戴的光电视觉刺激设备（GS030-MD），通过单次玻璃体内注射，将编码光敏蛋白（ChrimsonR-tdT）的基因导入视网膜神经节细胞，使它们对光有反应，并且不依赖于被色素性视网膜炎等疾病破坏的光感受器。由于ChrimsonR-tdT是由高强度的琥珀色光激活的，因此需要配合可穿戴的医疗设备来刺激视网膜，使其视觉功能得到恢复。GenSight的光遗传学方法与导致失明的特定基因突变无关，有望应用于光感受器退化的其他视网膜疾病，如干性年龄相关性黄斑变性（dry-AMD）。

此次公布的临床试验结果显示，接受治疗后，一些患者的视力从治疗前几乎无法感知光线到能够定位和计数物体，表现出了令人鼓舞的疗效迹象，其中最高剂量的患者效果最好。安全性方面，前三个已完成的队列的安全性和耐受性结果良好。

Batiraxcept：公布1b期临床试验的新数据

Aravive公司公布了其重组融合蛋白batiraxcept在治疗肾透明细胞癌（ccRCC）的1b期临床试验中的新数据。Batiraxcept是一种新型GAS6-AXL信号通路抑制剂，这一通路被认为在促进肿瘤生长及转移、肿瘤免疫逃逸与药物耐受中起着关键作用，是癌症治疗研究的新靶点之一。临床前研究已证实batiraxcept可通过结合GAS6，选择性抑制AXL信号传导通路。该药物已获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗铂耐药性复发性卵巢癌。

此次公布结果的研究评估了两种剂量（15 mg/kg或20 mg/kg）的batiraxcept联用60 mg卡博替尼在26例2线+ccRCC患者中的安全性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。结果显示，在第8周进行缓解评估时，85%（22/26）的患者的靶病灶缩小，58%（15/26）的患者接受联合治疗后的缓解情况优于之前的治疗，42%（11/26）的患者观察到的最佳缓解为部分缓解（PR），先前接受过VEGF酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗组的PR率为57%（8/14），高生物标志物水平组的PR率为55%（11/20）。9个月时患者的总体无进展生存（PFS）率为65%，高生物标志物水平组为69%，先前接受过VEGF TKI治疗且具有高生物标志物水平组为75%。此外，该联合疗法具有可控的安全性，在任一batiraxcept剂量下均未观察到剂量限制性毒性。安全性、PK/PD和临床活性结果支持推荐的2期剂量为15 mg/kg。

ARO-PNPLA3：公布1期临床试验的初步数据

Arrowhead Pharmaceuticals公司公布了其RNAi候选疗法作为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潜在疗法的1期临床结果。有力的基因及临床前证据表明，PNPLA3基因中常见的I148M突变是驱动肝脏脂肪堆积和损伤的因素之一，携带I148M纯合突变的人患上非酒精性脂肪性肝病、NASH及肝细胞癌的风险将增加4-12倍。ARO-PNPLA3旨在降低PNPLA3基因在肝脏中的表达从而有望治疗NASH。

此次公布的研究结果显示，在单次给药后，携带I148M纯合突变的患者的肝脏脂肪呈剂量依赖性降低，平均降低了40%。安全性方面，未发现明显的治疗伴发的甘油三酯或低密度脂蛋白胆固醇升高，报告的主要是轻度的不良事件（AE），没有导致治疗或研究中止的不良事件。

EG-70：公布1/2期临床试验数据

enGene公司公布了其基因疗法EG-70在治疗对卡介苗（BCG）无应答的高级别非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的1/2期临床试验中的积极结果。EG-70是enGene公司的DDX平台利用壳聚糖（chitosan）衍生物将DNA或RNA递送到粘膜组织中的一种新型的非病毒基因疗法。该疗法利用质粒编码两种RIG-I激动剂刺激先天免疫系统，以及IL-12刺激适应性免疫系统。通过刺激免疫系统的两个分支，EG-70膀胱内给药在膀胱癌临床前模型中产生了显著的肿瘤消退，并诱导有效的免疫记忆。

此次公布的数据显示，EG-70安全且耐受性良好，在卡介苗治疗失败的高级别NMIBC原位癌患者中具有令人鼓舞的临床疗效。在治疗3个月时，疗效可评估的6例患者中有5例（83%）获得了完全缓解（CR）。

INO-3107：公布1/2期临床试验的新数据

INOVIO公司公布了其候选DNA疗法INO-3107的1/2期临床试验的新数据。INO-3107正在被开发用于治疗成人HPV 6和HPV 11相关的复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP），旨在引发针对HPV 6和HPV 11的靶向T细胞反应，以杀死受感染的细胞，使乳头状瘤消退。该疗法还可能清除或降低病毒水平，从而防止或减缓新乳头状瘤的生长。

此次公布的第二个队列的数据显示，与前一年相比，使用INO-3107治疗的11名受试者中，有10名（90.9%）手术干预次数降低，其中4名受试者在试验期间无需手术干预，该临床终点的改善具有统计学意义。在治疗前一年，这11名患者的手术干预次数为2-8次，中位数为5次。此外，INO-3107在第二个队列中的疗效与安全性结果与在第一个队列中一致，具有良好的耐受性和免疫原性。2020年，FDA授予INO-3107孤儿药资格，用于治疗RRP。

BPX-601：公布1期临床试验的初步数据

Bellicum Pharmaceuticals公布了其候选GoCAR-T细胞疗法BPX-601在此前接受过多线治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的初步数据。BPX-601是一款自体GoCAR-T候选产品，含有专有的诱导型MyD88/CD40（MC）激活开关，能够靶向表达前列腺干细胞抗原（PSCA）的实体瘤。临床前数据显示，MC能够增强T细胞增殖和持久性，以及宿主免疫活性，并调节肿瘤微环境以提升实体瘤的治疗潜力。

此次公布的结果显示，来自两个队列的8例患者中有4例（50%）的前列腺特异性抗原（PSA）减少≥50%（PSA50），其中3例达到了PSA减少≥90%（PSA90）。携带软组织（内脏和/或淋巴结）病灶的6例患者中有2例达到了RECIST v1.1标准下的PR，其中1例已经过确认。在2例仅存在骨病灶的患者中有1例达到了PSA90，并在骨扫描结果中观察到了骨病变增强的减少。研究人员观察到患者中BPX-601细胞的扩增一致，并且BPX-601细胞在外周血中持续存在了200天。此外，在PSCA阳性肿瘤中观察到BPX-601细胞浸润。最常见的3+级不良事件（AE）是骨髓抑制，2例患者出现了3级细胞因子释放综合征（CRS），1例患者经历了4级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），并发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。

Trem-cel（VOR33）：公布1/2a期临床试验的初步数据

Vor Bio公司公布了其工程化造血干细胞（eHSC）候选药物trem-cel用于治疗患有急性髓系白血病（AML）的初步数据。在AML患者体内，肿瘤细胞表面会大量表达CD33蛋白。而靶向CD33的靶向疗法可能因为与健康细胞表面表达的CD33结合，“误伤”健康细胞而产生毒副作用。过去一些大规模的基因组研究表明，不少血细胞在不表达CD33时也可以健康存活。因此，Vor公司基于其专有的eHSC平台，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术在体外对造血干细胞进行改造，敲除编码CD33的基因，从而开发出trem-cel。该候选疗法旨在替代复发风险高的AML患者的标准移植治疗。

首例接受trem-cel移植的患者的造血功能维持了5个月。由于可检测到可测量的残留疾病（MRD），该患者在施用第三剂Mylotarg后转入其他治疗，随后复发，目前仍在研究中进行长期随访。第二例患者也成功植入了trem-cel，同样实现了中性粒细胞定植和血小板的恢复。Trem-cel在两例患者中耐受性良好，没有报告相关和意外AE。

ARX517：公布1期临床试验数据

Ambrx Biopharma公司公布了其靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的抗体偶联药物（ADC）ARX517在晚期前列腺癌患者中的积极早期数据。PSMA在超过80%的前列腺癌中高度表达，尤其是在mCRPC中，因此是一个很具有潜力的治疗靶点。此次公布的数据显示，在先前接受过至少两种FDA批准的疗法后进展的晚期前列腺癌患者中，队列6中100%（3/3）的患者达到了PSA50，66.7%（2/3）的患者达到了PSA90。截至目前，ARX517的耐受性良好，未观察到与药物相关的严重不良事件（SAE）或剂量限制毒性（DLT）。

BT8009：公布1/2期临床试验的新数据

Bicycle Therapeutics公司公布了其基于双环肽的在研疗法BT8009的1期剂量递增研究的最新结果。BT8009是该公司的第二代双环肽偶联毒素，靶向Nectin-4。此次公布的结果显示，在意向性治疗（ITT）人群——8例接受5 mg/m²剂量BT8009的尿路上皮癌患者中，总缓解率（ORR）为50%，临床获益率为75%。截至2023年1月，在5 mg/m²队列中，尿路上皮性癌症患者的中位缓解持续时间（mDOR）估计约为14个月。此外，在该研究中还有1例Nectin-4阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者和1例Nectin-4阳性的乳腺癌患者获得了经确认的PR。安全性方面，BT8009在该研究中的剂量下耐受性良好，在基于抗体的疗法中常见的AE的发生率较低。

Lorigerlimab：公布1期临床试验的初步数据

MacroGenics公布了其靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体lorigerlimab治疗mCRPC患者的1期临床试验的初步数据。结果显示，28.6%（12/42）的患者达到了PSA50，21.4%的患者达到了PSA90。25.7%（9/35）的病灶可测量的患者获得了经确认的PR。安全性方面，研究人员在多个扩展队列中观察到可管理的总体安全状况。该公司计划在2023年开展针对mCRPC患者的2期临床试验。

LAVA-1207：公布1/2a期临床试验的初步数据

LAVA Therapeutics公司公布了其新型双特异性γ-δ T细胞接合器LAVA-1207在mCRPC患者中的早期剂量递增研究结果。LAVA-1207能够在与PSMA交联时有条件地激活Vγ9Vδ2 T细胞，以触发对PSMA阳性肿瘤细胞的有效杀伤和优先杀伤。此次公布的结果显示，截至目前LAVA-1207的安全性良好，未发生＞2级的CRS和DLT。在该试验中观察到了LAVA-1207具有抗肿瘤活性的初步迹象，在第8周时，14例可评估患者中有8例达到了iRECIST标准下的疾病稳定（iSD），在先前接受过多线治疗的患者中，PSA的水平稳定或下降。

INZ-701：公布1/2期临床试验的初步数据

Inozyme Pharma公司公布了其候选疗法INZ-701用于治疗ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症的早期临床数据。INZ-701是一种可溶性重组蛋白，可潜在治疗患有多种矿化（mineralization）疾病的患者。这些疾病主要与ENPP1和ABCC6基因的突变有关，这些基因突变会导致血浆焦磷酸盐（PPi）水平降低，而PPi对于预防有害的软组织钙化和调节骨矿化至关重要。INZ-701能将ENPP1蛋白酶的细胞外域与免疫球蛋白IgG1的Fc蛋白域融合在一起，旨在恢复ENPP1或ABCC6缺失导致的矿化通路缺陷。

在针对ENPP1缺乏症的试验中，研究人员在所有剂量组中均观察到PPi快速、显著且持续的增加，患者报告的结果令人鼓舞。在针对ABCC6缺乏症的试验中，研究人员在所有剂量组中均观察到PPi快速且显著的增加，在最高剂量组中观察到了PPi的持续增加。在两项试验中，INZ-701的安全性和耐受性均良好。

SYN-004：公布1a/2b期临床试验的初步结果

Theriva Biologics公司公布了其抗菌类候选药物SYN-004（ribaxamase）用于预防急性移植物抗宿主病（aGVHD）的早期临床试验的初步结果。SYN-004是一种口服型酶剂，旨在降解胃肠道内的某些通过静脉注射的β-内酰胺类抗生素，维持肠道微生物组的自然平衡，以预防艰难梭菌感染（CDI）、病原微生物过度生长、抗菌素耐药性（AMR）的出现和同种异体造血细胞移植（HCT）接受者可能出现的aGVHD。

此次公布的结果表明，HCT接受者对SYN-004的耐受性良好。在研究中观察到的AE和严重AE是同种异体HCT患者中会出现的典型事件，未发现这些AE与药物治疗相关。此外，与之前在健康受试者中对SYN-004的研究结果一致，在大多数可评估患者的血液样本中未观察到SYN-004。

VYN201：公布1a/2b期临床试验的初步结果

VYNE Therapeutics公司公布了其用于治疗白癜风的新型BET抑制剂VYN201在健康受试者中的积极安全性结果。VYN201是一种泛溴结构域BET抑制剂，通过局部给药降低其全身暴露量，用于治疗涉及多种不同炎症细胞信号通路的疾病。在临床前模型中，VYN201已被证明具有局部活性，能够持续减少促炎和疾病相关生物标志物，并改善疾病的严重程度。此次公布的安全性和耐受性结果显示，没有健康受试者因任何原因退出试验，无临床相关的治疗突发不良事件、异常临床实验室结果或心电图结果，无需调整剂量。该公司将继续在非节段性白癜风患者中开展1b期研究。

SD-101：公布1期及1b期临床试验数据

TriSalus Life Sciences公司公布了其C类TLR9激动剂SD-101联合纳武利尤单抗治疗高压力型肝肿瘤的两项临床试验的初步数据。这些研究旨在评估由FDA批准的TriNav输液系统通过该公司专有的压力赋能的递送（Pressure-Enabled Drug Delivery，PEDD）方法递送SD-101是否可以改善全身性免疫检查点抑制剂治疗葡萄膜黑色素瘤伴肝转移、肝内胆管癌和肝细胞癌患者的性能。研究结果显示，当通过PEDD方法进行给药时，SD-101联合纳武利尤单抗使大多数患者的循环肿瘤DNA减少。这种指征与患者更长的总生存期相关。

Annamycin：公布1期临床试验数据

Moleculin Biotech公司公布了其下一代蒽环类小分子疗法annamycin作为单一疗法用于治疗复发/难治性AML的1期临床试验的积极结果。在动物模型中，annamycin已被证明在肺部积累的含量为阿霉素的30倍，在多项早期人体临床试验中未显示出在蒽环类药物中常见的心脏毒性。此次公布的数据显示，annamycin在老年受试者（≥60岁）中的ORR为80%。同样的，在该研究中未发现心脏毒性。

参考资料（可上下滑动查看）

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[2] Moleculin Announces Final Topline Data from Successful European Phase 1 Trial Evaluating Annamycin as Single Agent Treatment of Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML). Retrieved February 17, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/moleculin-announces-final-topline-data-from-successful-european-phase-1-trial-evaluating-annamycin-as-single-agent-treatment-of-relapsed-or-refractory-acute-myeloid-leukemia-aml-301744697.html

[3] Acumen Pharmaceuticals Completes Enrollment in Phase 1 Trial of ACU193, First Monoclonal Antibody Developed to Selectively Target Toxic Aβ Oligomers in Patients with Early Alzheimer’s Disease. Retrieved February 17, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/02/13/2606568/0/en/Acumen-Pharmaceuticals-Completes-Enrollment-in-Phase-1-Trial-of-ACU193-First-Monoclonal-Antibody-Developed-to-Selectively-Target-Toxic-A%CE%B2-Oligomers-in-Patients-with-Early-Alzheimer.html

[4] MacroGenics Announces Preliminary Clinical Results from Single Arm Study of Lorigerlimab in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer to be Presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium. Retrieved February 17, 2023, from http://ir.macrogenics.com/news-releases/news-release-details/macrogenics-announces-preliminary-clinical-results-single-arm

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[9] Arrowhead Pharmaceuticals Gains Full Rights to NASH Candidate ARO-PNPLA3 with Promising Phase 1 Results. Retrieved February 17, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230215005235/en

[10] Inozyme Pharma Reports Positive Topline Data from Ongoing Phase 1/2 Trials of INZ-701. Retrieved February 17, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/02/16/2609610/0/en/Inozyme-Pharma-Reports-Positive-Topline-Data-from-Ongoing-Phase-1-2-Trials-of-INZ-701.html

[11] INOVIO Announces Positive Preliminary Results from Second Cohort of Phase 1/2 Trial with INO-3107 for the Treatment of Recurrent Respiratory Papillomatosis. Retrieved February 17, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/inovio-announces-positive-preliminary-results-from-second-cohort-of-phase-12-trial-with-ino-3107-for-the-treatment-of-recurrent-respiratory-papillomatosis-301748553.html

[12] Theriva Biologics Announces Presentation of Safety and Pharmacokinetic Data from Cohort 1 of the Phase 1b/2a Clinical Trial of SYN-004 (ribaxamase) in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant Recipients. Retrieved February 17, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/02/16/2610106/0/en/Theriva-Biologics-Announces-Presentation-of-Safety-and-Pharmacokinetic-Data-from-Cohort-1-of-the-Phase-1b-2a-Clinical-Trial-of-SYN-004-ribaxamase-in-Allogeneic-Hematopoietic-Cell-T.html

[13] ARX517, Ambrx’s Proprietary Anti-PSMA ADC, Shows Encouraging Single-Agent Safety and Efficacy Data in Patients with Advanced Prostate Cancer. Retrieved February 17, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230216005191/en

[14] Bellicum Presents Early Phase 1 Results for BPX-601 in Prostate Cancer at ASCO GU Cancers Symposium. Retrieved February 17, 2023, from https://ir.bellicum.com/news-releases/news-release-details/bellicum-presents-early-phase-1-results-bpx-601-prostate-cancer

[15] TriSalus Life Sciences Posts Updated Investor Presentation Highlighting Additional Phase 1 and 1b Clinical Data for Pressure-Enabled Regional Immuno-Oncology™-01 and -02 Studies. Retrieved February 17, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230215005968/en

[16] LAVA THERAPEUTICS ANNOUNCES INITIAL DATA FROM THE ONGOING PHASE 1/2A CLINICAL TRIAL OF LAVA-1207 IN THERAPY REFRACTORY MCRPC AT THE 2023 ASCO GU SYMPOSIUM. Retrieved February 17, 2023, from https://ir.lavatherapeutics.com/news-releases/news-release-details/lava-therapeutics-announces-initial-data-ongoing-phase-12a

[17] First AML Patient Transplanted with Vor Bio’s Trem-cel Demonstrated Durable Engraftment through Multiple Mylotarg™ Cycles at Initial Dose Level. Retrieved February 17, 2023, from https://ir.vorbio.com/news-releases/news-release-details/first-aml-patient-transplanted-vor-bios-trem-cel-demonstrated

[18] First Subject Dosed in Small Pharma’s First-in-Human Phase I Clinical Trial with SPL028. Retrieved February 17, 2023, from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2023/02/15/2608609/0/en/First-Subject-Dosed-in-Small-Pharma-s-First-in-Human-Phase-I-Clinical-Trial-with-SPL028.html

[19] enGene Announces Positive Preliminary Phase 1/2 Data with EG-70 in BCG-Unresponsive Non-Muscle Invasive Bladder Cancer. Retrieved February 8, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/engene-announces-positive-preliminary-phase-12-data-with-eg-70-in-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer-301477766.html

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2023年02月21日

李海志

常州市中医院 | 乳腺外科

新的研究成果层出不穷。