作为全球最具权威的药监部门——美国食品和药物监督管理局（FDA），其各种动态都会引起业界的关注和讨论。今年1月除了Elacestrant外，还有哪些值得期待的肿瘤领域新药/新适应证获得FDA批准？【研值圈】带你全面了解。
Key points
Tucatinib：2023年1月19日，FDA加速批准了tucatinib联合曲妥珠单抗用于治疗既往氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗后进展的、RAS野生型、HER2阳性、不可切除的或转移性结直肠癌。
泽布替尼：2023年1月19日，FDA批准泽布替尼用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。
帕博利珠单抗：2023年1月26日，FDA批准帕博利珠单抗用于ⅠB（T2a≥4 cm）、Ⅱ或ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者手术切除和铂类化疗后的辅助治疗。
Pirtobrutinib：2023年1月27日，FDA加速批准Pirtobrutinib用于至少两线系统治疗（包括BTK抑制剂）后的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）。
Elacestrant：1月27日，FDA批准Elacestrant用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌。
Tucatinib
2023年1月19日，FDA加速批准了tucatinib(Tukysa, Seagen Inc.)联合曲妥珠单抗用于治疗既往氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗后进展的、RAS野生型、HER2阳性、不可切除的或转移性结直肠癌患者。
MOUNTAINEER研究（NCT03043313）是一项开放标签的多中心试验。疗效可评估患者数为84例，纳入标准为HER2阳性、RAS野生型、不可切除或转移性结直肠癌，并既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗治疗的患者。肿瘤缺乏错配修复（dMMR）蛋白或微卫星不稳定性高（MSI-H）的患者还必须接受过抗PD-1单抗治疗。排除既往接受过抗HER2治疗的患者。
患者接受Tucatinib300毫克，每天两次口服，同时曲妥珠单抗（或非美国批准的曲妥珠单抗产品）在第一周期的第1天以8毫克/公斤的负荷剂量静脉注射，然后在随后21天的每个周期的第1天维持曲妥珠单抗6毫克/公斤。患者持续用药至出现疾病进展或不可接受的毒性。
主要疗效终点是总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），由盲态独立中心评估（RECIST 1.1）。
ORR为38%（95%CI：28，49），中位DOR为12.4个月（95%CI：8.5，20.5）。
最常见的不良事件（≥20%）是腹泻、疲劳、皮疹、恶心、腹痛、输液相关反应和热射病。最常见的实验室指标异常（≥20%）是肌酐升高、葡萄糖升高、ALT升高、血红蛋白降低、AST升高、胆红素升高、碱性磷酸酶升高、淋巴细胞降低、白蛋白降低、白细胞降低和钠降低。
tucatinib的推荐剂量是300毫克，每天两次，联合曲妥珠单抗，持续用药至发生疾病进展或不能接受的毒性。
泽布替尼
2023年1月19日，FDA批准泽布替尼（Brukinsa，BeiGene USA, Inc.）用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。
SEQUOIA研究（NCT03336333）对泽布替尼治疗初治CLL/SLL患者的疗效进行了评估。在包括无17p缺失患者的随机队列中，共有479例患者以1:1的比例随机接受泽布替尼，直到疾病进展或出现不可接受的毒性，或接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）6个周期。主要疗效终点是由独立审查委员会（IRC）确定的无进展生存期（PFS）。
泽布替尼组的中位PFS未达到（95%CI：NE，NE），BR组为33.7个月（95%CI：28.1，NE）（HR：0.42，95%CI：0.28，0.63；P=<0.0001）。估计的中位PFS为25.0个月。在SEQUOIA研究的一个单独的非随机队列中，泽布替尼在110例既往未经治疗的伴17p缺失的CLL/SLL患者中进行了评估。ORR为88%（95%CI：81，94）。中位随访25.1个月后，未达到中位DOR。
ALPINE研究（NCT03734016）对泽布替尼治疗复发或难治性CLL/SLL患者的疗效进行了评估。共有652例患者以1:1的比例随机接受泽布替尼或伊布替尼治疗。既往治疗的中位线数为1（范围1~8）。评估时的主要疗效终点是由IRC确定的ORR和DOR。泽布替尼组的ORR为80%（95%CI：76，85），伊布替尼组为73%（95%CI：68，78）（缓解率比：1.10；95%CI：1.01，1.20；P=0.0264）。在中位随访14.1个月后，两组都没有达到中位DOR。
在整个泽布替尼的临床试验中，最常见的不良反应（≥30%）是中性粒细胞计数减少（42%）、上呼吸道感染（39%）、血小板计数减少（34%）、出血（30%）和肌肉骨骼疼痛（30%）。13%的患者发生第二原发恶性肿瘤，包括非皮肤癌。3.7%的患者出现了房颤或房扑，0.2%的患者出现了3级或以上的室性心律失常。
推荐的泽布替尼剂量为160毫克，每天口服两次，或320毫克，每天口服一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
帕博利珠单抗
2023年1月26日，FDA批准帕博利珠单抗（Keytruda，Merck）用于ⅠB（T2a≥4 cm）、Ⅱ或ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者手术切除和铂类化疗后的辅助治疗。
KEYNOTE-091研究（NCT02504372）中评估了其疗效，这是一项多中心、随机、三盲、安慰剂对照试验。患者没有接受新辅助放疗或化疗。患者被随机（1:1）分配接受帕博利珠单抗200毫克或安慰剂静脉注射，每3周一次，持续时间长达1年。分层因素包括接受辅助化疗的情况和世界地区。在随机化的1177例患者中，1010例（86%）在完全切除后接受了以铂类为基础的辅助化疗。
主要的疗效终点是研究者评估的无病生存期（DFS）。该试验达到了主要终点，表明总体人群的DFS有明显改善。在对167例未接受辅助化疗的患者的探索性亚组分析中，DFS的HR为1.25（95%CI：0.76，2.05）。对于接受辅助化疗的患者，帕博利珠单抗组的中位DFS为58.7个月（95%CI：39.2，未达到），安慰剂组为34.9个月（95%CI：28.6，未达到）（HR：0.73；95%CI：0.60，0.89）。
在KEYNOTE-091研究中观察到的不良反应与其他接受帕博利珠单抗单药治疗的NSCLC患者发生的不良反应基本相似，但甲状腺功能减退（22%）、甲状腺功能亢进（11%）和肺炎（7%）除外。发生了两次致命的心肌炎不良反应。
推荐的帕博利珠单抗剂量为每3周200毫克或每6周400毫克，直到出现疾病复发、不可接受的毒性或治疗长达12个月。
Pirtobrutinib
2023年1月27日，FDA加速批准Pirtobrutinib（Jaypirca，礼来公司）用于至少两线系统治疗（包括BTK抑制剂）后的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）。
BRUIN研究（NCT03740529）是一项开放标签、多中心、单臂试验，纳入了120例既往接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者，评估了Pirtobrutinib单药治疗的疗效。患者中位既往治疗线数为3（93%的患者为≥2线治疗）。既往治疗使用最常见的BTK抑制剂是伊布替尼（67%）、阿卡替尼（30%）和泽布替尼（8%）；83%的患者由于难治或发生进展而停止了最后一种BTK抑制剂治疗。Pirtobrutinib口服给药，每天一次，每次200毫克，持续治疗至疾病进展或不可接受的毒性。
主要疗效终点是独立审查委员会使用Lugano标准评估的ORR和DOR。ORR为50%（95%CI：41，59），CR率为13%。估计的中位DOR为8.3个月（95%CI：5.7，NE），估计6个月DOR率为65.3%（95%CI：49.8，77.1）。
MCL患者最常见的不良反应（≥15%）是疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、水肿、呼吸困难、肺炎和瘀伤。在≥10%的患者中出现的3级或4级实验室指标异常是中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和血小板计数减少。处方信息包括对感染、出血、细胞减少、房颤和房扑以及第二原发恶性肿瘤的警告和预防措施。
推荐的Pirtobrutinib剂量是200毫克，每天一次，直到出现疾病进展或不可接受的毒性。
Elacestrant
2023年1月27日，FDA批准Elacestrant（Orserdu）用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。
FDA还批准了Guardant360 CDx检测作为辅助诊断设备，用于识别接受Elacestrant治疗的乳腺癌患者。
EMerALD（NCT03778931）这是一项随机、开放标签、活性对照的多中心试验，纳入了478例ER+、HER2-的晚期或转移性乳腺癌绝经后女性和男性患者，其中228例患者有ESR1突变。试验要求患者在既往接受过一个或两个内分泌治疗（包括CDK4/6抑制剂）后出现疾病进展。符合条件的患者可以在晚期或转移期最多接受过一线化疗。患者随机（1:1）接受每日一次口服Elacestrant 345mg（n=239）或研究者选择的内分泌治疗（n=239），包括氟维司群（n=166）或芳香酶抑制剂（n=73）。随机化根据ESR1突变状态（检测到与未检测到）、既往接受氟维司群治疗（是与否）和内脏转移（是与否）进行分层。使用Guardant360 CDx检测法通过血液循环肿瘤脱氧核糖核酸（ctDNA）确定ESR1突变状态，并限于配体结合结构域中的ESR1错义突变。
主要疗效终点为PFS,由盲态独立中心评估。在意向性治疗（ITT）人群和ESR1突变患者亚组中观察到PFS有统计学显著差异。
在228例（48%）ESR1突变患者中，Elacestrant组的中位PFS为3.8个月，氟维司群或芳香酶抑制剂组的中位PFS为1.9个月（HR：0.55；95% CI：0.39，0.77；P=0.0005）。
对250例(52%)无ESR1突变患者的PFS进行的探索性分析显示，HR为0.86 (95% CI：0.63，1.19)，表明ITT人群的改善主要归因于在ESR1突变人群中观察到的结果。
最常见的不良事件(≥10%)包括实验室指标异常，包括肌肉骨骼疼痛、恶心、胆固醇升高、AST升高、甘油三酯升高、疲劳、血红蛋白降低、呕吐、ALT升高、钠降低、肌酐升高、食欲下降、腹泻、头痛、便秘、腹痛、潮热和消化不良。
Elacestrant的推荐剂量为345 mg，每日一次，随食物口服，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。
[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tucatinib-trastuzumab-colorectal-cancer.
[2]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-zanubrutinib-chronic-lymphocytic-leukemia-or-small-lymphocytic-lymphoma.
[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer.
[4]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pirtobrutinib-relapsed-or-refractory-mantle-cell-lymphoma.a
[5] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-elacestrant-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast-cancer.
排版编辑：Mathilda
苏公网安备32059002004080号
