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大咖畅谈头颈有约 | 第一期: 大咖访谈解决复发/转移头颈鳞癌一线临床问题（中）

2023年02月23日

来源：肿瘤资讯

《大咖畅谈头颈有约》是一档全新的以专家访谈为主要形式的头颈癌专题节目，每期节目将邀请2-3位行业大咖进行热点讨论。头颈大咖们齐聚一堂，分享经验，带来临床治疗全新视角。

第一期《大咖畅谈头颈有约》由郭晔教授、季冬梅教授、薛丽琼教授共同呈现，围绕复发/转移头颈鳞癌的个体化治疗展开话题，在《大咖畅谈头颈有约》第一期（上）中，薛丽琼教授已为大家介绍了“西妥昔单抗联合铂基化疗在复发/转移头颈鳞癌一线治疗中的个体化选择”：

大咖畅谈头颈有约 | 第一期: 大咖访谈解决复发/转移头颈鳞癌一线临床问题（上）

本次《大咖畅谈头颈有约》第一期（中），郭晔教授、季冬梅教授将围绕R/M SCCHN的相关热点话题展开精彩绝伦的分享与讨论。

郭晔

同济大学附属东方医院
肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任
中国临床肿瘤学会副秘书长
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会主委
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委
中国医促会鼻咽癌防治分会副主委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委

季冬梅

复旦大学附属肿瘤医院
头颈及神经内分泌肿瘤内科副主任
复旦大学附属肿瘤医院头颈部肿瘤多学科治疗组、淋巴瘤多学科治疗组主要成员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤青委会副主任委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国人体健康科技促进会甲状腺肿瘤专业委员会委员

您如何看待TPEx方案或者其他铂类联合紫杉类以及西妥昔单抗方案在R/M SCCHN中的应用？

在过去的2-3年，TPEx方案是国际及国内的复发/转移头颈部鳞癌一线治疗中新涌现的标准方案之一。其特点在于采用多西他赛替换了原本标准EXTREME方案中的氟尿嘧啶。临床实践中，一般采用4个周期化疗联合靶向，同时给予西妥昔单抗每2周一次的维持方案。通过该方案的改良，TPEx方案在疗效方面达到了EXTREME类似的数据，而且通过减少化疗周期，使得患者使用的安全性以及耐受性得到了明显提高。同时，通过2周一次的方案也改善了患者接受维持治疗的依从性。

当然除了TPEx方案，还有一些其他组合，例如紫杉醇联合卡铂也是在很多瘤种中较为流行的方案。该方案还可以采用每周给药的方法，与西妥昔单抗每周使用较为契合。这样的方案在骨髓抑制方面有它独到的优势，而且使用起来也能够根据患者用药后每周的毒副反应做灵活调整。

综上所述，虽然现在仍然公认顺铂+氟尿嘧啶或者卡铂+氟尿嘧啶+西妥昔单抗是目前标准的化疗联合靶向治疗方案，但对一些特别的人群可以考虑包括多西他赛或者紫杉醇为主的灵活方案。目前该组合方案也是被国内的CSCO指南作为一类推荐。

紫杉类联合铂类联合西妥昔单抗的治疗方案在临床中您是如何选择的呢？

对于不同的化疗药物组合需考虑几点：

第一，不同铂类的组合。国际上常用且公认的一类证据的铂类包括顺铂和卡铂，当然国内也有很多中心喜欢用奈达铂。首先这三种铂类在毒副反应上有很大的区别。顺铂对于患者的肾毒性和耳毒性有比较大的影响。卡铂相对来说这些反应轻一些，但对于患者的骨髓抑制有比较强的抑制作用。而奈达铂的血液学和非血液学毒性是介于顺铂和卡铂之间。这三种铂类，顺铂具有最高的循证学依据，在头颈鳞癌中是被公认是最强的化疗单药。但是对于不同的患者可以灵活选择卡铂、奈达铂之类的。

第二，紫杉类药物。紫杉类的药物主要包括多西他赛以及紫杉醇。紫杉醇也有其他的剂型，包括白蛋白结合的紫杉醇或者是紫杉醇脂质体。它通过不同剂型的改构延长了半衰期，或是通过一些白蛋白结合可能对肿瘤细胞有一种靶向作用。总体而言，其他剂型在头颈癌的使用证据较少，所以临床较多使用多西他赛或者紫杉醇。那如何选择呢？首先，要确定患者是否能够接受标准的EXTREME方案以及国内的CHANGE-2的临床研究方案。如果符合，且患者能接受氟尿嘧啶长期滴注，EXTREME方案仍然是金标准。如果因为某种原因没法适合，需要评价患者的骨髓状态。相对来说，使用多西他赛的骨髓抑制会较强。虽然可以采用目前临床常用的预防性GCSF预“升白”方法，但仍有很多患者可能会产生骨髓抑制的毒性。每周紫杉醇，联合卡铂，其骨髓抑制公认是在所有的方案当中较轻，而且可以根据患者每周的验血结果来灵活决定是否需要中断一次化疗的实施，而仅仅给予西妥昔单抗。

总体而言，三种铂类和两种紫杉类的药物，也包括氟尿嘧啶和西妥昔单抗，已经在很多前瞻性或回顾性临床研究中证明有很好的协同作用。总之，我们需要关注患者本身的状态以及医院给予化疗的常规或者客观的限制，灵活地使用这些组合。

如果患者不适合顺铂的治疗该怎么办呢？

对于不适合铂类，特别是顺铂的患者，不管是在复发转移的头颈鳞癌还是在局部晚期的头颈鳞癌，都是非常重要的临床问题。顺铂主要会引起肾功能损伤、外周神经毒性以及耳毒性。而头颈鳞癌很多患者本身处于高龄，或者因为不良的生活习惯导致肾功能损伤。因此临床上会出现部分患者不能够耐受顺铂，而卡铂是顺铂比较公认的替代药物，特别在复发转移的头颈鳞癌领域。在EXTREME研究中，顺铂和卡铂可作为可选的铂类。在CHANGE-2研究中，不能用顺铂的患者是不能够入组CHANGE-2的，只有在使用顺铂的过程中出现禁忌症，才会考虑将患者调换到卡铂的治疗，这也决定了CHANGE-2研究中更高比例的患者使用了顺铂，也能部分解释其整体缓解率优于EXTREME方案的原因。

对于连基本铂类也无法使用的患者，需要去除铂类。目前西妥昔单抗联合紫杉醇在针对完全不能耐受任何铂类的患者也有临床研究。前瞻性的Ⅱ期研究说明该组合优于任何一个单药，包括整体的肿瘤缓解率和PFS，证明了紫杉醇即便在没有铂类的支持下，和西妥昔单抗联合仍然可以体现一定的协同作用。但如果横向比较，该二药方案和三药方案相比，总生存、肿瘤缓解率还是略逊一筹。所以还是要尽可能考虑铂类能否耐受的问题，而不要因为过分地考虑患者毒性而去除铂类。

对于复发转移的头颈鳞癌，一线治疗的选择有很多。那么在临床实践中如何为患者进行个体化的治疗推荐呢？

目前在复发转移的头颈鳞癌的患者中，我们会关注患者是否有症状。比如患者可能已经有一些呼吸道或进食梗阻症状，或者疼痛非常明显、肿瘤负荷较大的情况下，有快速缩瘤的需求，这时会选择应用客观缓解率更高，缩瘤把握度更高的方案。在复发转移的患者中，含有西妥昔单抗的治疗方案，包括像EXTREME方案或者TPEx方案，应答率较高。在针对中国人群的CHANGE-2的研究中，客观缓解率可以高达50%，能够显著改善患者的症状。所以这时会优选含有西妥昔单抗的联合治疗作为一线治疗。另外，CHANGE-2研究中把顺铂从100mg/㎡降低到75mg/㎡，把氟尿嘧啶从1g/㎡/天连用4天改成应用750mg/㎡/天连用5天的，经过这种改良以后中国的人群也可以很好地耐受，取得了非常好的效果。

虽然目前在复发/转移头颈鳞癌一线治疗中，化疗联合靶向、免疫治疗、免疫联合化疗都是可选的策略，但事实上我们不能过分只关注临床数据的结果，因为临床实验是根据入选和排除标准来入组患者，而实际工作当中要考虑更多。如针对免疫治疗，除了需要考虑免疫基本的PD-L1表达水平、疾病情况外，还需要考虑患者的身体状态，甚至包括患者的自身合并疾病乃至合并用药。比如有些患者可能伴有自身免疫性疾病，或者患者因为某种情况需要长期服用一些药物，特别是免疫抑制剂，就不可能在一线使用免疫治疗。在靶向联合化疗方面，三种药物的组合也需要根据患者具体情况做个体化选择。总而言之，要根据患者的个体做到个体化的选择，并且要考虑到全程管理的问题。

在化疗、靶向、免疫治疗中，如何安排复发/转移头颈鳞癌患者的序贯用药顺序，才能使患者的治疗获益最大化？

目前一线化疗联合靶向，二线使用PD-1单抗免疫检查点治疗已经是复发转移头颈鳞癌公认的标准治疗策略，该治疗策略也在很多研究中如此布局。虽然目前基于新的临床研究结果，证实了PD-1这一类免疫治疗也可以使用到一线，但随之而来也带来一个问题，一旦PD-1免疫治疗前移以后，二线就丧失了标准治疗。当然目前也有些研究在PD-1免疫治疗前移后，二线会有一些药物来做挽救治疗，包括目前在国际以及国内正在做的一些特异性的靶向药物，比如PI3K抑制剂等。但带来的问题即如何排兵布阵来考虑全程管理。在一二线治疗的时候，更多地要考虑使用一线以后，二线会不会是有更合适的挽救治疗。当然，我们在治疗当中还是要更多的把最有效的药物放在第一线的使用。总体而言，还是要更多地考虑一线治疗的选择，因为患者如果没有在一线治疗很好地控制肿瘤，其二线本身也不可能有很好的接受治疗的机会。

对于患者，我们应抱以一个理念，不管是化疗、靶向还是免疫，无论如何组合，应在患者治疗阶段能够让患者有机会暴露到这三种药物。很多研究都已经证明，如果患者有办法暴露，其OS比仅仅暴露于一种或两种药物明显提升，这也是为什么近年来关于复发转移头颈鳞癌研究中，患者的OS都已经超过了15个月，甚至超过了18个月。所以全程管理需要考虑一线治疗的有效性和全程暴露药物的全面性。

在患者发展疾病进展之后您如何为患者选择治疗方案呢？

对于一线治疗失败的患者，二线使用免疫无疑是非常重要的选择，而且二线使用免疫对一线来讲似乎对于患者的PD-L1的表达的依赖程度降低，这也是为什么在国外二线通常不需要进行PD-L1检测。另外，如果一线使用免疫，二线确实会面临着没有办法来做有效的挽救治疗，或者说面临循证学级别较有限的窘境。但好在以西妥昔单抗为首的这种挽救治疗近年来在一线暴露过免疫的人群当中已经有了一些回顾性的分析，事实上也证明了，在一线没有暴露过化疗药物，比如紫杉醇或者多西他赛再联合西妥昔单抗，在二线或者更后线治疗当中也显示出非常高的肿瘤缓解率。所以化疗联合免疫、化疗联合靶向可以根据患者的状态来做一二线的互换治疗。但是到底哪种患者接受哪种顺序，要根据刚才提及的患者基本情况、肿瘤情况做选择。

另外，目前国内外也有一些新药，特别关注在一线标准治疗治疗失败的患者，包括一些新的ADC药物或者双抗，也包括一些新的免疫联合不同的组合。未来对于头颈鳞癌可能会有更多的新的治疗方案，包括溶瘤病毒或者是核酸疫苗治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Hannah

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