【黑科技·看世界】是“第三届肿瘤黑科技年会”的系列栏目，现已上线~本栏目将每期分享一个当前国际前沿的肿瘤领域科研成果或肿瘤诊治新技术，为各位读者朋友搭建瞭望前沿肿瘤黑科技的世界之窗。
本栏目将于每周五更新，欢迎大家订阅关注，同时也欢迎更多研发企业们前来报名第三届肿瘤黑科技，秀出你的肿瘤黑科技。
在我国，肺癌的发病率及死亡率常年位居榜首，为医疗体系及肺癌患者带来沉重负担。而靶向治疗的出现和发展，使肺癌中非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期有效延长，同时不断提高患者后期生存质量。随着基础研究的不断深入，发掘肺癌靶点已经从“常见靶点”逐渐扩展至“罕见靶点”，以期进一步降低我国肺癌患者死亡率。本文将汇总肺癌各靶点及其作用机制。
EGFR
EGFR是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体，主要由胞外结构、穿膜结构域以及胞内结构域三部分构成。EGFR是位于细胞膜表面的具有酪氨酸激酶活性的重要跨膜受体，需要结合配体进行激活。EGFR过度表达，会激活下游信号通路，使得细胞生长无法抑制，肿瘤细胞增殖、转移等特性得以增强，最终促使肿瘤发生与进展。最新NCCN指南则是对EGFR突变进行了细分，分成19号外显子或缺失L858R组，少见突变（S768I、L861Q、G719X）组以及20号外显子插入突变组。
EGFR-TKIs可通过抑制胞内络氨酸激酶的磷酸化阻碍下游信号传递。在作用过程中，小分子抑制剂通过与ATP竞争性结合目标，阻断络氨酸激酶与ATP结合，从而影响下游通路的激活，最终对肿瘤细胞产生抑制。
ALK
ALK是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族。ALK可激活PLCγ，JAK-STAT、PI3K-AKT、mTOR及MAPK等多个细胞内信号通路，从而参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡。这些信号通路的激活与癌细胞的增殖、生长、侵袭等能力的增强密切相关。ALK发生变异时被异常激活，而自身激酶活性增强能激活下游信号分子，进而使细胞增殖无法抑制，从而导致肿瘤产生。ALK异常激活可分为ALK激活型突变、ALK融合蛋白、ALK基因扩增等。
BRAF
BRAF 基因是一种原癌基因，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF 家族的成员之一。BRAF 蛋白为 RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子，使MEK、ERK 蛋白相继磷酸化，是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的BRAF 蛋白增强了激酶的活性，引起下游信号活化而致癌。其中极具临床价值突变为BRAF V600E突变以及BRAF V600K突变。
KRAS
RAS蛋白为膜相关的 G 蛋白，可以结合 GTP 以及GDP。当 RAS 与 GTP 结合时，蛋白质被切换到诱导细胞生长、增殖的活性状态和迁移。当与GDP 结合时，则将蛋白质转换为非活性状态。若当RAS家族成员发生突变时，它们则会与GTP永久结合从而持续驱动细胞增殖，最终导致肿瘤的发生。RAS家族中三个成员代表为KRAS、NRAS和HEAS，其中KRAS为最常见的突变。
NTRK
NTRK是跨膜蛋白，胞外部分主要由半胱氨酸簇C1和C2、亮氨酸富集区LRR1-3、免疫球蛋白类似序列Ig1和Ig2组成，胞内部分则为激酶结构域（KD）。神经营养因子配体和NTRK的Ig2结构域结合后引起NTRK的二聚化，进而激活胞内的激酶结构域并招募相关细胞质适配蛋白，从而激活下游通路促进细胞增殖。NTRK主要通过激活MAPK、PI3K、PKC通路来启动分化、生长基因的转录。NTRK突变以融合突变为主，融合的NTRK基因异常的持续激活，导致肿瘤发生。
ROS1
ROS1为原癌基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体的家族成员之一。ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，包括PI3K-AKT-mTOR通路，通过调节下游通路蛋白的磷酸化来激活下游信号通路。ROS1基因重排被作为非小细胞肺癌的一个明确的治疗性靶点，ROS1基因重排会导致激酶持续激活，上调SHP-1、SHP2以及PI3K、AKT、mTOR、MAPK和ERK信号通路，导致细胞过度生长和增殖，最终使肿瘤发生。此外，还可发生ROS1基因融合，即ROS1基因与其他基因发生融合，这个基因或将驱动肿瘤的发生。
MET
MET基因编码合成间质表皮转化因子（c-MET），是一种可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的受体酪氨酸激酶。当与配体HGF结合后，c-Met通过形成二聚体和近膜区域若干位点的磷酸化实现活化，激活下游的一系列信号通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、血管生成等效应。但当c-Met异常激活时，则可能启动正常细胞向肿瘤细胞转化，从而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，主要包括MET 14 外显子跳跃突变、MET 扩增和MET 蛋白过表达等。
RET
RET基因编码RET 蛋白，RET蛋白属于受体酪氨酸激酶，在正常神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C 细胞、肾上腺髓细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET 蛋白活化后会激活RAS、ERK、PI3K、AKT下游的信号通路，使细胞增殖、迁移和分化。RET基因异常主要包括RET基因融合和RET基因突变两种，可在多瘤种中发生但RET 突变或融合的发生率可不同。
[1] Hynes, N.E.; Lane, H.A. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat. Rev. Cancer, 2005, 5(5),341-354.
[2] Scaltriti, M.; Baselga, J. The epidermal growth factor receptor pathway: a model for targeted therapy. Clin. Cancer Res, 2006,12(18), 5268-5272.
[3] SABBAH DA, HAJJO R, SWEIDAN K. Review on Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Structure, Signaling Pathways, Interactions, and Recent Updates of EGFR Inhibitors [J]. Cur Top Med Chem, 2020, 20(10):815-34.
[4] Passaro Antonio,Jänne Pasi A.,Mok Tony,Peters Solange. Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer[J]. Nature Cancer,2021,2(4).
[5] NCCN Guidelines Version 5.2022 Non-Small Cell Lung Cancer.
[6] Golding B, Luu A, Jones R, Viloria-Petit AM. The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer (NSCLC). Mol Cancer. 2018;17(1):52. Published 2018 Feb 19. doi:10.1186/s12943-018-0810-4
[7] Alexander M, Kim SY, Cheng H. Update 2020: Management of Non-Small Cell Lung Cancer. Lung. 2020;198(6):897-907. doi:10.1007/s00408-020-00407-5
[8] Tan AC, Tan DSW. Targeted Therapies for Lung Cancer Patients With Oncogenic Driver Molecular Alterations. J Clin Oncol. 2022;40(6):611-625. doi:10.1200/JCO.21.01626
[9] Reck M, Carbone DP, Garassino M, Barlesi F. Targeting KRAS in non-small-cell lung cancer: recent progress and new approaches. Ann Oncol. 2021;32(9):1101-1110. doi:10.1016/j.annonc.2021.06.001
[10] Imyanitov EN, Iyevleva AG, Levchenko EV. Molecular testing and targeted therapy for non-small cell lung cancer: Current status and perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;157:103194. doi:10.1016/j.critrevonc.2020.103194
[11] Remon J, Pignataro D, Novello S, Passiglia F. Current treatment and future challenges in ROS1- and ALK-rearranged advanced non-small cell lung cancer. Cancer Treat Rev. 2021;95:102178. doi:10.1016/j.ctrv.2021.102178
[12] Drilon A, Cappuzzo F, Ou SI, Camidge DR. Targeting MET in Lung Cancer: Will Expectations Finally Be MET?. J Thorac Oncol. 2017;12(1):15-26. doi:10.1016/j.jtho.2016.10.014
[13] Cascetta P, Sforza V, Manzo A, et al. RET Inhibitors in Non-Small-Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2021;13(17):4415. Published 2021 Sep 1. doi:10.3390/cancers13174415
受疫情影响，第三届肿瘤黑科技线下年会延期至2023年4月，延期不延“工”，黑科技的各项准备工作仍在有序进行中
等待，只为了更好的相遇
报名通道仍在持续开放中，扫码立即咨询
黑科技年会报名通道持续开放中
如果您是创新型企业
欢迎报名最前沿的、贴近临床需求的创新产品和技术
包括：小分子、抗体治疗、细胞治疗、基因治疗、物理治疗等肿瘤治疗方面的创新；早筛与诊断方面的创新；以及数字与信息科技方面的创新。
如果您是医院、高校、科研院所的研究者
欢迎报名肿瘤诊疗领域内，最前沿的、贴近临床需求的转化研究科研成果。
李进教授、马军教授、沈琳教授等50+肿瘤领域学术大咖担任本次年会学术评审团
更有启明创投、丹麓资本、华盖医疗长三角基金、礼来亚洲基金等国内医疗领域知名投资机构加入，汇聚临床、产业、投资专家，助力高潜力的肿瘤产品更有效率地走向临床；为参赛企业及项目提供展示的平台。
更多报名详情，请戳下方链接
黑，无止境......第三届肿瘤黑科技年会报名通道已开启，多个赛道，等你加入！
从精准诊断到药物治疗
从创新器械到创新服务
我们在寻找
够“黑”的肿瘤诊疗技术
期待与你在第三届肿瘤黑科技年会的舞台相遇！
排版编辑：Andie
苏公网安备32059002004080号
