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儿童及青少年时期患癌生存者与继发乳腺癌的风险有何关联？30年万人队列研究带来的启示

2022年12月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

儿童及青少年时期患癌生存者的新发肿瘤风险较高，甚至在结束抗肿瘤治疗的数十年后才发病。其继发恶性肿瘤风险的增高不仅见于放疗后，而且还见于某些化疗后。近日，JAMA Oncology 报道了大型队列CCSS研究的结果，胸部放疗辐射和蒽环类药物的使用可能会增加儿童及青少年期患癌生存者继发乳腺癌的风险^[1]。

诊断为癌症的儿童和青少年的5年生存率为85%以上，尽管随着治疗手段的改善，5年生存率有所提升，但癌症生存者的过早死亡风险仍显著升高^[2-3]。对癌症生存者来说，继发性恶性肿瘤 (SMN) 是晚期死亡的主要原因。在20世纪70、80年代接受治疗的癌症生存者中，乳腺癌是最常见的SMN，继发乳腺癌的发生很大程度上是因胸部放疗 (RT)辐射和烷化剂药物的影响^[5-6]。数据显示，与新发乳腺癌的女性相比，继发乳腺癌患者在诊断后10年内死亡的风险显著更高^[7]。

为了量化癌症治疗的时间变化与继发乳腺癌风险之间的相关性。儿童及青少年时期患癌生存者研究 (CCSS) 调查了30年间（1970—1999年）儿童及青少年时期患癌女性生存者随着治疗方案的变化，继发乳腺癌发病率的情况。

研究方法

研究设计及研究人群

CCSS是在北美31个中心进行的回顾性队列研究。入选标准包括：(1) 诊断为白血病、中枢神经系统肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤、软组织肉瘤、肾肿瘤、骨癌；(2) 诊断时间为1970年至1999年；(3) 诊断时年龄小于21岁；(4) 诊断后存活5年。

暴露因素

研究的治疗相关暴露因素为不同时期（1970—1979年、1980—1989年、1990—1999年）的RT和化疗剂量。

主要结局指标

比较每10年乳腺癌累积发病率和年龄特异性标准化发病率比 (SIR)。采用分段指数模型估计浸润性乳腺癌（IBC）和导管原位癌 (DCIS) 的发生风险，并探讨其与暴露因素的相关性，校正年龄及癌症诊断时的年龄。

通过病历提取患者诊断后5年内治疗相关的信息。通过自我报告和美国国家死亡索引（National Death Index）估计IBC和DCIS的病例。

研究结果

在11,550例女性生存者（中位年龄，34.2岁；范围5.6~66.8岁）中，489例生存者中有583个乳腺癌诊断，其中427例IBC，156例DCIS。

30年间治疗方案的变化为采用胸部RT（20世纪70年代为34%，80年代为22%，90年代为17%）和盆腔RT（分别为26%、17%和13%）治疗的比例逐年降低；采用蒽环类药物化疗的比例逐年增加（分别为30%、51%和64%）。详见表1。

表1 童年及青少年时期患癌女性生存者的人口学资料

表1 童年及青少年时期患癌女性生存者的人口学资料（续表）

累积发病率

在总体生存者中，35岁时乳腺癌的累积发生率为1.6%(95%CI = 1.4% ~ 1.9%)，到45岁时增加至8.1%(95%CI = 7.4% ~ 9.0%)，到55岁时增加至18.1%(95%CI = 16.0% ~ 20.1%)。

继发乳腺癌的相对发病率

与一般人群相比，队列中所有乳腺癌的 SIR 为6.6 (95%CI = 6.1 ~ 7.2)；IBC的 SIR 为6.1 (95%CI = 5.6 ~ 6.7)；DCIS 的 SIR 为8.5 (95%CI= 7.3 ~ 10.0)。

继发IBC和 DCIS 的风险因素

在多变量模型中，胸部 RT 暴露与高IBC和 DCIS 风险相关（表2）。

表2 根据多变量分析，总体乳腺癌、IBC 和 DCIS 的风险因素

在校正了年龄和诊断时年龄的模型中，在不考虑任何治疗的情况下，每5年作为一个治疗时期，IBC的RR 值为0.82（95%CI = 0.74 ~ 0.90；每5年降低18%），当考虑胸部 RT 暴露后RR 增加至0.89（95%CI = 0.81 ~ 0.99；每5年降低11%），风险因素随时间降低，表明胸部 RT的使用随时间减少，并且对降低IBC的发病率起到了积极影响。

当校正蒽环类药物剂量（风险因素随时间增加）和盆腔RT剂量（保护因素随时间降低）时，IBC的RR 值降低至0.86（95%CI = 0.77 ~ 0.96；每5年降低14%），该结果表明增加蒽环类药物的使用和减少盆腔RT起到了消极影响。详见表3。

表3 每5年作为一个治疗时期的IBC和 DCIS 的相对发病率

小结

CCSS的研究结果显示，儿童及青少年时期患癌生存者的IBC发病率随着时间的推移而下降，尤其是年龄小于40岁的生存者。这一结果可能与减少胸部RT的应用有关，但同时也受到同期其他治疗的影响，因为在30年的发展中，除了RT，其他治疗方案也在不断变化。另外，研究结果表明年轻患者的 DCIS 发病率较高，在一定程度上反映了乳腺癌早期筛查的普及率在逐步提升。未来的工作应结合CCSS研究成果，进一步探索2000年后治疗相关的暴露因素（如区域淋巴结质子束RT、免疫治疗等）与继发乳腺癌风险的相关性。这些数据对于降低患癌生存者继发乳腺癌风险相关的预防及治疗选择方面具有重要价值。

参考文献

[1] Henderson TO, et al. Association of Changes in Cancer Therapy Over 3 Decades With Risk of Subsequent Breast Cancer Among Female Childhood Cancer Survivors: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study (CCSS). JAMA Oncol. 2022 Oct 13. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.4649. Epub ahead of print.
[2] Howlader NNA, et al.Cronin KA (eds.) SEER cancer statistics review, 1975-2018, National Cancer Institute Bethesda, MD. based on November 2020 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2021. Accessed June 25, 2022. https://seer.cancer.gov/csr/1975_
2018/
[3] Williams AM, et al. Rethinking success in pediatric oncology: beyond 5-year survival.J Clin Oncol. 2021;39(20):2227-2231.doi:10.1200/JCO.20.03681
[4] Armstrong GT, et al. Reduction in late mortality among 5-year survivors of childhood cancer. N Engl J Med. 2016;374(9):833-842.doi:10.1056/NEJMoa1510795
[5] Kenney LB, et al. Breast cancer after childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Ann Intern Med.2004;14(8):590-597.
[6] Friedman DL, Whitton J, Leisenring W, et al.Subsequent neoplasms in 5-year survivors of
childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study.J Natl Cancer Inst. 2010;102(14):1083-1095.
[7] Moskowitz CS, Chou JF, Neglia JP, et al. Mortality after breast cancer among survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study.J Clin Oncol. 2019;37(24):2120-2130.doi:10.1200/JCO.18.02219

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