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遇见·MET——美国临床肿瘤学会年会MET阳性NSCLC研究进展一览

2016年06月20日

来源：《中国医学论坛报》6月16日B8版

编辑：《中国医学论坛报》编辑叶译楚

广东省肺癌研究所广东省人民医院杨衿记吴一龙

MET（Mesenchymal Epithelial Transition，间质上皮转换）同时也是英文单词meet（相见、遇见）的过去式与过去分词。平时大家工作忙，在这里相见就是一种缘分，更不用说此次是相聚在芝加哥的美国临床肿瘤学会2016年会上。关于非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗，我们在2016年会上遇见了什么？可能你会说，EGFR基因突变、ALK基因重排或ROS1基因融合型肺癌，是的，这些‘明星’都先后多次登上了顶尖的《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med），光彩夺目！而迄今为止，MET基因只在《癌症发现》（Cancer Discovery）杂志和美国《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上‘羞答答’地露了个脸，在本次美国临床肿瘤学年度盛会的‘国际大舞台’上，最不容错过的难道会是它吗？没错，就是它，肺癌精准医学的‘后起之秀’——MET阳性NSCLC！在3项代表性研究中，我们分别‘遇见’了原发驱动基因MET 14外显子突变、MET阳性EGFR TKI继发耐药和MET过表达EGFR TKI原发耐药。——杨衿记

杨衿记教授

MET作为原发驱动基因——MET 14外显子突变的晚期NSCLC研究（摘要号108，口头报告）

美国一项Ⅰ期研究（PROFILE1001）扩展队列，新纳入21例MET 14外显子突变晚期NSCLC患者，给予克唑替尼（crizotinib）250 mg bid治疗后，通过实体瘤治疗疗效评估标准（RECIST）1.0版本评估客观疗效。

结果显示，截至2016年2月，18例可评价客观疗效的患者总缓解率为44%。16例病灶可评估的患者中，仅有1例在MET 14外显子突变同时有MET扩增，对其使用克唑替尼取得了确认的疗效。研究提示克唑替尼对MET 14外显子突变的晚期NSCLC有效，耐受性良好。

西方流行病学数据显示，非鳞NSCLC患者MET 14外显子突变率为3%~4%，但在肉瘤样肺癌中突变率达20%~30%。根据广东省肺癌研究所吴一龙教授团队上月在线发表于《胸部肿瘤学杂志》（JTO）的文章数据显示，我国人群中肺腺癌MET 14外显子突变发生率仅0.9%，提示可能存在种族差异。

尽管突变发生率并不高，但该研究为迄今为止入组了最多MET 14外显子突变晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗的临床研究，初步显示出克唑替尼不俗的客观疗效，并可能由此奠定MET 14外显子突变作为NSCLC原发驱动基因的地位。

另外，研究中93.8%（15/16）患者仅有MET 14外显子突变，与MET扩增不重叠，提示MET 14外显子突变与MET扩增在大部分病例中是两个相互独立、可分别使用药物治疗的生物标志物（druggable biomarker）。去年美国临床肿瘤学会年会上，吴一龙教授团队报告了一组MET过表达[免疫组化（IHC）：++至+++的肿瘤细胞数达50%以上]的晚期NSCLC患者接受了克唑替尼治疗的结果，亦显示出MET过表达可能为druggable biomarker。因此，MET 14外显子突变、MET扩增和MET过表达大多数时候可能处于“三国鼎立”之势，今后的研究需要进一步明确如何与其“和平共处，合作共赢”，最终实现MET阳性晚期NSCLC患者的精准治疗。

MET作为继发耐药的旁路基因——MET阳性引起EGFR突变型晚期NSCLC患者EGFR TKI继发耐药（摘要号9020，壁报讨论）

继2014年年会上公布了capmatinib（INC280）联合吉非替尼，治疗EGFR突变合并MET阳性晚期NSCLC的Ⅰb期研究结果后，吴一龙教授牵头的国际多中心研究团队今年在大会上继续汇报该项目的Ⅱ期研究结果。其中，IHC++或+++且基因拷贝数（GCN）≥5被定义为MET阳性。

研究共入组83例 EGFR突变（无T790M突变）伴MET阳性的NSCLC患者，入组患者接受capmatinib 400 mg bid联合吉非替尼250 mg qd联合治疗。

Ⅱ期结果显示，双通路抑制剂对于这类患者的客观缓解率（ORR）达31%；选择GCN≥6的患者治疗后，ORR可达50%，疾病控制率（DCR）≥84%。Ⅱ期结果提示，对于EGFR TKI获得性耐药的晚期NSCLC患者，尤其是MET阳性高GCN的患者，capmatinib联合吉非替尼疗法，耐受性好且具有良好的临床治疗前景。

MET扩增可致EGFR TKI耐药，但此时EGFR 通路仍然活跃，若要克服耐药，可在原有EGFR TKI的基础上联合MET通路抑制剂。吴一龙教授早在2012年设计该项目临床研究时，就酝酿好这一治疗策略，这也是吴教授为克服MET扩增导致的EGFR TKI获得性耐药的一次创新性尝试。2014年公布的Ⅰb期结果后，今年的Ⅱ期研究中继续显现出良好的临床治疗前景，如果今后的研究能够验证目前结果，那该研究对克服该类型的获得性耐药将是一个了不起的治疗创举。

必须指出，该研究目前仅为单组Ⅱ期研究。如果能将capmatinib与吉非替尼联合治疗的疗效，与EGFR TKI耐药后标准的含铂双药或单药化疗±抗血管生成治疗进行随机对照研究，结论会更具说服力。因此，目前正在进行的新一代MET抑制剂联合吉非替尼与化疗随机对照的Ⅱ期研究值得期待。

另外，该研究虽然提到了“选择GCN≥6的患者治疗后，ORR达50%”，但并未比较GCN与c-MET过表达何者才是更佳的生物标志物。一般而言，按GCN≥6的标准选择患者，可能意味着从这一治疗模式获得ORR的人数会偏少。

同时，T790M突变和MET过表达双重获得性耐药的独特分子亚型，也应纳入研究考虑之中。吴教授的相关研究显示，这一亚型的发病约为6.8%，对MET抑制剂联合第一代EGFR TKI治疗无效，推测MET抑制剂联合第三代EGFR TKI可能才能实现对该类独特分子亚型患者的精准治疗，但此推测有待进一步的临床研究证据。

Capmatinib联合吉非替尼试验是我国临床肿瘤学者一次真正的创新，并取得了不错的早期结果，希望沿着这条路线的探索能继续收获节节胜利。

MET作为原发耐药的旁路分子——MET过表达引起EGFR突变型晚期NSCLC患者对EGFR TKI原发耐药（摘要号9054，壁报）

吴一龙教授入选此次年会的另一项研究发现，MET过表达与EGFR突变共存的晚期NSCLC患者对EGFR TKI产生原发耐药的比例约为17.5%，显著高于仅有EGFR突变患者的4.7%。与第二类患者相比，第一类患者对EGFR TKI的ORR也显著更低（49.1%对70.9%，P＝0.008）。研究中，2例MET过表达引起原发耐药的患者，通过吉非替尼或厄洛替尼联合克唑替尼治疗后均获得部分缓解。

研究提示，MET过表达可能引起EGFR突变型晚期NSCLC患者对EGFR TKI原发耐药，导致ORR显著下降。而EGFR TKI联合克唑替尼有望克服这种原发耐药性。

既往研究大多认同MET扩增可引起EGFR TKI原发耐药，但MET过表达的地位并不明确。此项研究中，MET过表达组10例原发耐药患者中，75%是没有MET扩增的，因此，本研究是对MET扩增引起EGFR TKI原发耐药的一个重要补充，证实了MET过表达对引起EGFR TKI原发耐药的作用。

此外，本研究提供出另一条重要信息，即EGFR TKI联合克唑替尼可能是克服原发耐药的有效措施，与MET阳性获得性耐药患者的精准治疗具有异曲同工之处。可惜，尽管MET阳性引起获得性耐药的临床前数据已被文献采纳发表，但本研究没有提供PDX模型或小鼠模型的数据。另外，研究缺乏确诊为MET过表达引起EGFR TKI原发耐药的前瞻性联合用药案例，主要是由于克唑替尼未获批治疗MET阳性NSCLC患者，同时该药过于昂贵，无医保和慈善供药，限制了其与EGFR TKI联用的机会。目前也并无针对MET扩增和（或）过表达引起EGFR TKI原发耐药患者的临床研究，该类患者主要还是依靠化疗±抗血管生成治疗。

■小结

原发驱动基因MET 14外显子突变与MET扩增、MET过表达仅存在一小部分重叠，三者有可能组成一个生物标志物“套餐”，共同实现MET驱动基因阳性晚期NSCLC患者的精准治疗。克服MET阳性EGFR TKI继发耐药、MET过表达和（或）扩增EGFR TKI原发耐药的治疗策略都可能是两种TKI联用，需要后续更多的研究来验证。