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打破不可成药魔咒！谁能成为未来的“弄潮儿”？

2022年12月16日

来源：药明康德

从首个KRAS抑制剂到蛋白降解疗法，纵观过去几年的新药开发历史，科学家们在攻克“不可成药”靶点方面取得了一个又一个的成功，为许多传统无药可治的疾病带来新的希望。

这一阶段性的成功，只代表着新征程的起点。根据“人类蛋白图谱”和UniProt数据库，在人类的基因组中，大约有4515个基因已证实其与不同疾病相关。然而目前美国FDA批准的药物只靶向了812个蛋白。

两组数据之间的差距，反映了许多靶点还是“难以成药”的硬骨头，而它们也是希望引领未来的创新药“弄潮儿”们新的目标！

▲解决难以成药性挑战的新技术进展（药明康德内容团队制图）

今年年初获得8500万美元A轮融资的Ambagon Therapeutics是解决靶点不可成药性的新军。研究发现，许多疾病相关蛋白携带常规小分子药物无法靶向的内在无序区域，而它们却能与一种被称为14-3-3的衔接蛋白（adaptor protein）结合，被诱导形成稳定的结构，同时被赋予成药性。Ambagon公司利用对14-3-3蛋白的深入了解来开发分子胶，稳定并放大14-3-3和蛋白的相互作用结果，抑制蛋白的疾病驱动活性、促进疾病驱动蛋白的降解。

当下，研究发现几千种具有内在无序区域的蛋白质能够与14-3-3蛋白产生相互作用，如驱动癌症的Raf蛋白激酶、FOXO转录因子、p53抑癌蛋白以及tau等神经疾病靶点。

另一些公司则借助赋能技术的力量，促进对蛋白质化学空间的探索，从而为靶向难于成药靶点打开新的大门。其中，由牛津大学（University of Oxford）衍生的初创公司OMass Therapeutics将天然质谱技术（Native MS）用于新药开发。具体而言，该公司的技术可以观察天然状态下的膜蛋白生物学，在保留非共价相互作用的基础上发现这些蛋白靶点上的天然变构结合位点，从而筛选先导化合物。OMass公司目前正在推进治疗罕见疾病和免疫疾病的小分子药物管线，靶向溶质载体、复合物结合蛋白和G蛋白偶联受体（GPCRs）等经过高度验证但难以成药的靶点。

在生物医学界，AI准确预测蛋白质结构已经尽显威力，而利用AI从头设计全新蛋白并用于新药研发，则正在悄悄酝酿着变革未来的力量。在这个领域，华盛顿大学蛋白质设计研究所拥有重要地位。今年3月，该研究所的David Baker教授团队在《自然》发表论文，展现了其Rosetta平台针对任何靶点蛋白，设计出与之紧密结合的蛋白分子作为候选药物的潜力。而就在几天前，Baker教授团队再次发表研究，展示其开发的AI平台可以按照研究人员的要求精准生成自然界中没有的全新蛋白结构。