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WCLC 2022丨褚倩教授点评VISION试验队列C：一线MET-TKI数据更显著

2022年10月19日

来源：肿瘤瞭望

II期VISION试验（NCT02864992）在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布了队列C的初步分析，为既往发表的队列A的研究结果提供了独立疗效确认数据。《肿瘤瞭望》邀请华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授对VISION试验予以点评。

替泊替尼治疗携带MET 14外显子（METex14）跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC)：验证性VISION队列C的初步分析

OA03.05: Tepotinib in patients with MET exon 14 skipping NSCLC: primary analysis of the confirmatory VISION cohort C

VISION研究纳入经液体活检和/或组织活检确认的晚期METex14+NSCLC患者，队列A为首要分析人群，队列C为确认人群。入组要求包括患者既往接受的治疗不超过2线，允许无症状脑转移患者入组。患者接受每日一次替泊替尼 500 mg治疗，主要终点为IRC客观缓解率（ORR）（RECIST v1.1）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和安全性。基于神经肿瘤学脑转移反应评估（RANO-BM）标准进行预定的探索性分析。

VISION研究设计

队列C纳入161名患者，59.0%为初治患者，41.0%曾接受过治疗。74.5%患者经组织活检以及49.1%经液体活检检测到METex14跳跃突变。本次报道了经过＞9个月随访后的初步分析结果，数据截止至2022年2月20日。

研究结果

在队列C中，替泊替尼（n=161）的ORR为54.7%（95%CI: 46.6%-62.5%）。经组织活检入组的初治患者（n=69）的ORR甚至更高，为62.3%（95%CI: 49.8%-73.7%）；经治患者（n=51）的ORR为51.0%（95%CI: 36.6%-65.2%）。
中位DOR为20.8个月（95%CI: 12.6-不可评估[NE]），DCR为80.1%（95%CI: 73.1%-86.0%），中位PFS为13.8个月（95%CI: 10.4-NE），中位OS为18.8个月（95%CI: 14.4-25.5）。

VISION研究队列C初步分析

在初治患者中，使用替泊替尼获得的最佳总体缓解（BOR）在62.3%的患者中为部分缓解（PR），24.6%患者疾病稳定（SD），10.1%患者疾病进展（PD），2.9%为NE。中位DOR尚不可评估（95%CI: 10.4-NE），DCR为87.0%（95%CI: 76.7%-93.9%），中位PFS为15.9个月（95%CI: 10.8-NE），中位OS为22.7个月（95%CI: 12.7-NE）。

经组织活检入组的初治患者的疗效

在经治患者中，51.0%的患者接受替泊替尼治疗的BOR为PR，31.4%患者为SD，7.8%患者PD，9.8%为NE。中位DOR为12.6个月（95%CI: 4.3-NE），DCR为82.4%（95%CI: 69.1%-91.6%），中位PFS为13.8个月（95%CI: 6.9-NE），中位OS为19.6个月（95%CI: 14.6-NE）。

经组织活检入组的经治患者的疗效

与血浆相比，颅内未结合替泊替尼浓度为25%（KPU，U=0.25），替泊替尼与其他具有中枢神经系统（CNS）穿透力的TKIs相似。队列A和队列C中的43例脑转移患者基于RANO-BM标准进行评估；69.8%（n=30）患者既往接受过脑部放疗或手术。在43名有靶病灶和没有靶病灶的患者中，替泊替尼的颅内DCR为88.4%（95%CI: 74.9%-96.1%），颅内中位PFS为20.9个月（95%CI: 5.7-NE）。存在颅内靶病灶患者有15例，其颅内ORR为66.7%（95%CI: 38.4%-88.2%），颅内中位DOR尚未达到（95%CI: 0.9-NE）。
在队列A和队列C中，任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为91.7%；34.2%患者发生≥3级TRAE。发生率≥10%的TRAES包括外周水肿（全因，66.5%；≥3级，10.9%）、恶心（23.3%/0.6%）、低白蛋白血症（23.0%/3.2%）、腹泻（22.4%/0.3%）、血肌酐升高（21.7%/0.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（13.1%/2.2%）和食欲下降（11.2%/0.3%）。

治疗相关不良事件

TRAEs导致33.5%的患者剂量减少，42.5%的患者治疗中断，14.7%永久停药。需要中断治疗或减量的患者能够继续接受治疗，并继续受益于替泊替尼治疗。

报告得出结论，队列C证明替泊替尼对携带METex14跳跃突变非小细胞肺癌患者的疗效，特别是在初治患者中具有持久的活性，安全性数据证实了之前的观察结果，总体上耐受性良好，大多数为轻度至中度不良反应。

褚倩教授

主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副秘书长

湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员

湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委

湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会候任主委

褚倩教授点评

c-MET通路异常激活主要包括 MET14号外显子跳跃突变、MET扩增和 MET蛋白过表达3种类型。其中MET 14号外显子跳跃突变是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的一项独立致癌因素和预后不良指标^[1]。NSCLC中MET14号外显子跳跃突变的频率约为3~4%，而在EGFR-TKIs耐药的患者中，约20%伴有MET扩增^[2-3]。

替泊替尼（Tepotinib）是全球上市的第一款MET抑制剂，可强效、高选择性抑制由MET基因改变——包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增或MET蛋白过表达引起的致癌信号，具有治疗携带这些特定MET改变的恶性肿瘤的潜力^[4]。基于VISION研究队列A的数据^[5],替泊替尼已被美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准用于治疗携带MET14外显子跳跃突变的NSCLC患者^[6]。

VISION研究是目前MET-TKI治疗MET14号外显子跳跃突变阳性晚期NSCLC的最大临床试验，早先公布的队列A为首要分析人群，本次WCLC报道的队列C为确认人群。从队列C提供的独立疗效确认数据来看，各研究终点的数据与队列A类似，部分数据甚至更优，研究结果进一步验证了替泊替尼在携带MET14外显子跳跃突变NSCLC中的疗效。

研究共入组161例患者，主要终点ORR为54.7%；关键的次要终点方面，DOR为20.8个月，中位PFS为13.8个月。不同治疗线数的患者均可从替泊替尼的治疗中获益，一线治疗的ORR为62.3%，中位DOR未达到，中位PFS为15.9个月；二线及后线治疗的ORR为51%，中位DOR为12.6个月，中位PFS为13.8个月。在队列A和队列C的43例脑转移的患者中，颅内DCR为88.4%，颅内PFS为20.9个月；其中有颅内靶病灶的15例患者中，颅内ORR为66.7%，颅内DOR未达到。安全性方面，队列A和队列C治疗相关不良事件的发生率为91.7%，其中3级以上不良事件的发生率为34.2%，包括外周水肿、恶心、低白蛋白血症、腹泻和血肌酐升高等。