一、项目名称
阿美替尼联合阿帕替尼对比阿美替尼单药一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的疗效和安全性：一项多中心、随机、开放、对照的 III 期临床研究
二、试验药物
阿美替尼
三、适应证
非小细胞肺癌
四、入选标准
受试者必须满足以下所有纳入标准才可入组本研究：
1. 年龄18 岁至75 岁。
2. 东部肿瘤组织协作组（ECOG）体力状态评分为0 或1 并且在研究药物治疗前至少2 周没有恶化，预期生存期不少于12 周。
3. 组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性IIIB-IV 期NSCLC（包括既往手术治疗后复发或初诊的晚期患者；按AJCC 第8 版肺癌分期标准）。
4. 确诊为IIIB-IV 期NSCLC 之后未接受过任何系统性治疗。对于接受过局部治疗的患者，如果局部治疗范围内的病灶为非靶病灶，患者可以参加研究。
5. 既往接受术前新辅助化疗、术后辅助化疗以及同步放化疗治疗的患者，需满足已完成治疗6 个月以上（含6 个月）的条件。
6. 肿瘤组织样本或血液、胸腔积液、腹腔积液、脑脊液样本经研究者认同的当地实验室检测确认为EGFR 敏感突变（包括但不限于外显子19 缺失、外显子21L858R、外显子19插入、L861Q 等）。
7. 按照RECIST 1.1 标准，受试者必须有通过PET-CT 或CT 或MRI 检查的可测量靶病灶。肿瘤影像学评估在首次用药前的28 天内进行。
8. 无症状的脑转移患者或者脑部病灶经放疗后病情稳定且已完成放疗28 天以上（含28 天）的患者可入组。
9. 育龄女性从筛选到停止研究治疗后3 个月需采取合适的避孕措施且不应该哺乳。开始给药前，妊娠试验为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险：
a. 绝经后定义为年龄大于50 岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少12 个月。
b. 年龄小于50 岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经12 个月或以上，且促黄体激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）水平在实验室绝经后参考值范围内，也可认为是绝经后。
c. 曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除，双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外。
10. 从筛选到停止研究治疗后3 个月男性受试者应使用屏障避孕（即避孕套）。
11. 受试者本人自愿参加并书面签署知情同意书。
五、排除标准
受试者若符合以下任何一条标准，则不能入组本研究：
1. 接受过下列任一治疗：
a. 既往使用过任何EGFR 酪氨酸激酶抑制剂；
b. 既往使用过任何VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂或其他抗血管生成药物；
c. 研究药物首次给药前4 周内，受试者曾接受重大手术（例如开颅、开胸或开腹手术等，
具体由研究者判断，可参考附录H 的2018 年11 月1 日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3 级和4 级手术）；
d. 研究药物首次给药前7 天内，使用过CYP3A4 强抑制剂、诱导剂或为CYP 底物（CYP2C8、CYP2D6 等）；
2. 合并其他恶性肿瘤，除外皮肤基底细胞癌和原位癌。
3. 在开始研究治疗时，有大于CTCAE 1 级的未能缓解的既往治疗遗留毒性，脱发和既往化疗引起的2 级神经毒性者除外。
4. 怀疑活动性肺结核感染或获得性免疫缺陷综合征抗体（Anti-HIV）阳性、抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性、乙肝表面抗原（HBV-Ag）阳性且HBV DNA 拷贝数＞检测单位正常值上限以及其他严重的活动性真菌、细菌和/或病毒感染等。
5. 严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收，例如无法口服药物、难以控制的恶心或呕吐、大面积胃肠道切除史、未经治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎、未经治愈需长期服用质子泵抑制剂类的胃部疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。
6. 肝性脑病、肝肾综合征或肝硬化。
7. 凝血功能异常（APTT＞1.5×ULN 或INR＞1.5），接受溶栓、抗凝或抗血小板治疗，有出血倾向或有活动性出血（例如咯血、胃肠道出血等）；研究开始前的6 个月发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），深部静脉血栓形成和肺栓塞。
8. 患有高血压且经降压药物治疗无法降至正常范围内者（收缩压>140 mmHg，舒张压>90mmHg）。
9. 有伤口或骨折长期未愈合。
10. 尿常规提示尿蛋白≥++，或24 小时尿蛋白定量> 1.0 g。
11. 有3-4 级心功能不全（NYHA 标准）或符合以下任意一项心脏检查结果：
a. 静息状态下的3 次心电图（ECG）检查得出的经Fridericia 公式校正的QT 间期（QTcF）平均值> 470 msec；
b. 静息ECG 提示传导或ECG 形态学异常（例如完全性左束支传导阻滞、3 度房室传导阻滞、2 度房室传导阻滞和PR 间期> 250 msec 等）；
c. 存在任何增加QTc 延长或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT 综合征、长QT 综合征家族史或40 岁以下直系亲属的不明原因猝死或延长QT 间期的任何合并药物；
d. 左心室射血分数（LVEF）＜50%。
12. 骨髓储备或器官功能不足，达到下列任何一项实验室限值（实验室检查抽血前1 周内无纠正治疗）：
a. 绝对嗜中性粒细胞计数<1.5×109 / L；
b. 血小板计数<100×109 / L；
c. 血红蛋白< 90 g/L（<9 g/dL）；
d. 如果没有明确的肝转移，丙氨酸氨基转移酶> 3 倍的正常上限（ULN）；如果有肝转移，丙氨酸氨基转移酶> 5×ULN；
e. 如果没有明确的肝转移，天冬氨酸氨基转氨酶>3×ULN；如果有肝转移，天冬氨酸氨基转氨酶> 5×ULN；
f. 如果没有明确的肝转移，总胆红素> 1.5×ULN；或存在Gilbert 综合征（未结合的高胆红素血症）或肝转移，总胆红素> 3×ULN；
g. 肌酐> 1.5×ULN 并且肌酐清除率<50 mL/min（通过Cockcroft - Gault 公式计算）；仅当肌酐> 1.5×ULN 时才需要确认肌酐清除率；
h. 血清白蛋白（ALB）<28 g/L。
13. 有间质性肺病病史、药物性间质性肺病病史、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史或有临床活动性间质性肺病的任何证据。
14. 对阿美替尼的任何活性或非活性成分或对与阿美替尼化学结构类似或阿美替尼同类别的药物有超敏反应史；对阿帕替尼的任何活性或非活性成分或对与阿帕替尼化学结构类似或阿帕替尼同类别的药物有超敏反应史。
15. 任何严重或者未控制的眼部病变（特别是严重干眼综合征、干性角膜结膜炎、严重的暴露性角膜炎或其他可能增加上皮损害的疾病），经医生判断可能增加受试者的安全性风险；或需要手术或预期研究期间需要手术治疗的眼部异常者。
16. 经研究者判断可能对研究的程序和要求依从性不佳的受试者，如受试者既往有明确的神经或精神障碍病史（包括癫痫或痴呆）、目前患有精神障碍类疾病等，或存在任何危及受试者安全或干扰研究评估的状况。
六、研究中心信息
研究中心覆盖城市：
北京、西安、沈阳、武汉、南昌、郑州、青岛、沈阳
七、联系方式
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排版编辑：Linda
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