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基因嵌合：胚胎中出现的突变如何在以后的生活中导致癌症

2022年10月09日

来源：癌症研究UPDATE

以下内容原文发布于AACR官方博客《Cancer Research Catalyst 》, 中文内容仅做参考。

遗传学领域的一个基本假设是，人体内的所有细胞都具有相同的DNA，但研究表明，真实情况与此存在着细微的差别。人体实际上是一套复杂的体系，由携带不同基因的细胞群组成，尽管存在高保真的DNA修复机制，但随着时间推移，突变的积累将在所难免。

考虑到人体基因组的大小和突变发生的速度，估计每次细胞分裂时，每个子细胞将引入多达10个突变，因此在我们体内没有两个细胞是完全相同的，即使是新生儿，其每个细胞已可携带120个以上的突变。然而，这些突变中只有极少数最终可能会导致疾病。

胚胎阶段发生的突变事件可以传递至成人阶段的器官和组织，这些器官和组织来自于发生改变的单细胞，从而导致一些细胞群携带某种突变，而另一些则没有。这种情况被称为“基因嵌合”（genetic mosaicism）。

马赛克（mosaic）是一种将大量不同材质的碎片镶嵌在一起形成的图画艺术品。基因嵌合借用了这一艺术领域的术语，来描述同一生物体内存在两种或多种不同基因细胞群的现象。

基因嵌合会导致癌症吗？

多数情况下，癌变由生命的某个阶段特定细胞或组织中发生的突变所驱动。部分人在出生时就已携带了来源于生殖细胞系（遗传）的癌症易感基因（cancer susceptibility genes，CSG）突变，从而导致其患某些癌症（如遗传性乳腺癌、卵巢癌或癌症综合征）的风险更高。

研究表明，影响CSG的基因嵌合可能与遗传性易感综合征有关。然而，由于传统基因检测方法难以用于检测低频突变等原因，嵌合突变对散发性癌症的潜在作用尚不清楚。

下一代测序技术检测基因嵌合的灵敏度更高，并可揭示生物体内发生的遗传异质性。

最近发表于AACR旗下期刊Cancer Discovery的一项研究中，作者使用了一种经FDA批准、名为MSK-IMPACT（Integrated Mutational Profiling of Actionable Cancer Targets，可作用肿瘤靶点的综合突变分析）的基因检测技术，该技术可通过检测500多个癌症相关基因的突变，确定胚胎发育期间产生的CSG嵌合突变是否与散发性癌症的发生有关。

这项研究通过比较来自35,000多名癌症患者的已匹配肿瘤及血液样本的基因构成，发现了不同CSG中存在的共计36种致病性嵌合突变，其中又以发生于TP53和RB1基因的最为常见。对携带致病性突变个体的肿瘤样本进行的分析证实了这些肿瘤的特征与各自基因的改变一致。

例如，在来自携带BRCA2嵌合突变个体的散发性卵巢癌和乳腺癌典型样本中，可观察到基因组不稳定性及与同源重组DNA修复缺陷相关的其他特征。此外，这些肿瘤样本中的绝大多数都发生了突变基因第二等位基因的失活。上述观察结果表明，研究中发现的嵌合突变很可能是患者发生散发性癌症的诱因。

值得注意的是，作者发现，携带嵌合突变且曾接受过胚系基因检测的患者多数被报告为未携带胚系突变，而具备可评估病史的患者中则仅有一半符合胚系基因检测的标准，这表明在某些情况下，排除胚系突变后，嵌合突变可能就是导致癌症的罪魁祸首。

在既往接受过肿瘤与正常组织测序的患者中，大多数的嵌合突变被错误地报告为肿瘤来源的突变，或是完全未被报告。

由于在来自不同胚系的组织中都检测到了CSG嵌合突变，研究人员判断它们应该产生于胚胎发育的早期阶段。

这项研究证明，胚胎期发生的嵌合突变是散发性癌症的重要成因，该结论具有可观的潜在价值。首先，该研究证实了临床级测序技术可用于嵌合突变的检测。此外，确认某个患者携带此类嵌合突变将有助于治疗，因为部分突变代表了靶向治疗的适应症。确认患者的嵌合突变情况还可提供其患其他癌症或将突变（及癌症相对风险）传递给后代的可能性等风险信息。

在2022年AACR年会的癌前发现科学专题会议上，Veronica Kinsler博士就体细胞嵌合与癌症之间的联系进行了探讨。Kinsler博士指出：“嵌合型疾病是介于先天性遗传病与体细胞癌症之间的疾病类别。”

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2022年10月09日

戴红

首都医科大学附属北京朝阳医院 | 肿瘤科

Kinsler博士指出：“嵌合型疾病是介于先天性遗传病与体细胞癌症之间的疾病类别。”