1. 达拉非尼联合曲美替尼治疗中国BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌患者的安全性及有效性[1]
Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E Mutation-Positive Metastatic NSCLC
Fan Yun，et al.（通讯作者：Zhang Li）
2022 WCLC
引言： 肺癌是中国最常见的肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%以上。基因组研究发现中国BRAF V600E突变约发生在1.4%～1.8%NSCLC患者。达拉非尼（Dab）和曲美替尼（Tram）已在美国、欧洲等多个国家获批用于治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC，2022年3月Dab+Tram也在中国获批BRAF V600适应症。此研究报道了中国BRAF V600E突变转移性NSCLC患者接受Dab+Tram治疗的初步疗效和安全性。
方法：这是一项在中国7个中心进行的单臂、开放标签、多中心的II期研究(NCT04452877)。研究纳入组织学或细胞学证实的BRAF V600E突变阳性、IV期NSCLC（第8版AJCC分期）的成年患者（年龄≥18岁）。排除标准：脑或脑膜转移的患者如果出现症状或局部治疗3周后病灶仍不稳定，或无症状且未治疗但病灶直径>1厘米。既往接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗，或在治疗开始后3年内合并其他恶性肿瘤，或有明确的RAS激活突变的恶性肿瘤患者。主要研究终点为独立评审中心评估的客观缓解率（ORR）。
结果：经过筛选的34名患者中，有20名符合纳入标准并被纳入分析。在数据截止时（2021年3月11日），20名入组患者中有18名仍在接受治疗。患者接受Dab+Tram全线治疗的ORR为75%（95%CI：50.9-91.3），疾病控制率（DCR）为95%（95%CI：75.1-99.9）。由于随访时间较短（数据截止时的中位数为5个月），未达到中位DOR、PFS和OS。4个月时，DOR率为90.0%（95%CI：47.3-98.5），PFS率为91.7%（95%CI：53.9-98.8）。数据截止时，没有患者死亡，6个月的OS率为100%。最常见的AE（≥30%的患者）是发热（45%）、贫血（40%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和低蛋白血症（各35%）、中性粒细胞和白细胞计数减少（各30%）。最常见的TRAEs（≥30%的患者）是发热（45%），AST升高（35%），中性粒细胞和白细胞计数减少（各30%）。11名患者（55%）出现了≥3级的AEs；无5级严重AEs。
结论：Dab+Tram在中国人群中显示出显著的临床疗效（全线治疗ORR：75%），Dab+Tram的安全性可控，未观察到新的安全性指标，该结果与全球2期研究的报告一致。Dab+Tram在中国BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者中具有临床意义的抗肿瘤活性和安全性，这与全球研究中观察到的结果相似。
图1. A：疗效评估；B： PFS；C： OS
点评专家
苏州大学附属第一医院大内科主任
苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科主任
苏州大学临床研究院副院长
苏州大学呼吸病研究所所长
江苏省医学会呼吸病学分会主任委员
江苏省医师协会呼吸分会候任会长
中华结核和呼吸杂志编委
国际呼吸杂志常务编委
获第八届中国呼吸医师奖
国务院特殊津贴获得者
GLOBOCAN癌症统计数据显示肺癌是目前癌症相关死亡的主要原因，2020年全球肺癌死亡人数约为180万[2]，到2022年中国预计将有870 982个肺癌新发病例，肺癌仍是导致肿瘤相关死亡的主要原因[3]，其中NSCLC约占肺癌的85%。随着精准医学和基因检测技术的快速发展，多种靶向药物不断被研发，2022年NCCN V4版NSCLC指南推荐对于所有晚期非鳞NSCLC患者均应进行EGFR, ALK,KRAS, ROS1, BRAF, METex14 跳突等9个突变位点检测，鳞癌患者也可考虑进行基因检测[4]。 BRAF基因突变可导致MAPK下游细胞信号转导通路的持续激活，促使细胞生长、增殖，介导肿瘤发生[5]。在NSCLC中BRAF 突变率为1.5%-3.5%，BRAF V600突变约占所有BRAF突变的50%，其中最常见类型为V600E突变[6,7]。虽然BRAF突变属于少见突变，但是中国肺癌患者基数较多，少见突变不少见， BRAF突变患者的数量并不少。
BRAF突变作为肺癌不良预后因子，患者通常具有更差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。传统化疗和免疫治疗对于BRAF V600突变人群获益均有限，一线接受化疗的PFS仅为1.5-5.4个月，疾病控制率（DCR）为40%[8]，而免疫治疗ORR也仅为24%，PFS 3.1月[9]。靶向治疗为此类患者带来了理想的治疗方案，达拉非尼联合曲美替尼全面抑制MAPK的上下游通路，疗效优异。BRF113928全球研究显示[10]，Dab+Tram一线治疗BRAF V600E突变NSCLC患者 ORR达64%，PFS达14.6个月，OS达24.6个月。基于此研究，2017年FDA就已批准达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的NSCLC。
Dab+Tram中国注册临床研究结果显示[1]，截至2021年3月11日，该研究中位随访时间为5个月，共入组了20例初治和经治的BRAF V600突变NSCLC中国患者。全线治疗ORR高达75%，高于既往全球注册研究数据（1L ORR 64%），提示Dab+Tram治疗方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势。由于随访时间较短，中位DOR、PFS、OS尚未达到。中国人群与全球人群安全性一致，未观察到新的安全性风险。最常见的不良反应为发热、贫血、AST升高、低蛋白血症、中性粒细胞和白细胞计数减少，其中发热的整体发生率45%。中国人群发热的发生率低于全球注册研究发生率（1L 64%，≥2L 46%），Dab+Tram双靶治疗疗效优异，安全性可控。2022年3月，国家药品监督管理局（NMPA）基于中国注册研究优异的疗效和安全性数据，批准了达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌，成为中国首个获批的针对BRAF V600突变NSCLC的双靶向联合治疗药物。NCCN、ESMO及CSCO指南[4,11,12]均将达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗作为BRAF V600E突变NSCLC患者的一线治疗推荐方案。最新版《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)》[13]也已将达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600突变晚期NSCLC的唯一推荐。
达拉非尼联合曲美替尼治疗中国BRAF V600突变NSCLC显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，疗效及安全性数据均优于全球注册研究结果，填补了亚洲人群BRAF突变NSCLC的数据空白。目前随访时间较短尚无PFS及OS数据，期待更长时间的随访结果，造福更多中国BRAF V600突变患者。
2. 塞瑞替尼新辅助治疗ALK重排的局部晚期腺鳞癌：一个病例报告[14]
Neoadjuvant ceritinib treatment in ALK-rearranged locally advanced adenosquamous carcinoma: A case report
Mai S，et al.
Thoracic cancer
IF = 3.223
本文献首次报道了一例塞瑞替尼新辅助治疗局部晚期肺腺鳞癌的病例。本研究中，一名EML4-ALK融合的局部晚期腺鳞癌（ASC）患者经新辅助化疗（培美曲塞800mg，卡铂AUC=5）首次给药一个周期后，随访CT扫描显示肿瘤没有缩小。因此，选择二代ALK TKI抑制剂塞瑞替尼（450mg/天）作为新辅助靶向治疗，一个周期（4周）后胸部CT显示疾病部分缓解（PR），肿瘤缩小38%。2个周期的塞瑞替尼新辅治疗后肺肿瘤进一步缩小 55%，同时SUVmax降低（28.04 vs. 9.51）。肿大的淋巴结也消退了。随后使用塞瑞替尼进行治疗，疗效达到部分缓解之后进行了手术完全切除，术中有轻微粘连和少量出血。新一代靶向测序（NGS）在治疗前的活检标本和术后的组织标本中均检测到EML4-ALK融合，发现等位基因频率显著下降（26.2%[前]-2.3%[后]）。术后标本病理诊断为ASC，但原发肺肿瘤和转移淋巴结部位的腺癌和鳞状细胞癌细胞的比例不同，表明对塞瑞替尼的疗效不同。因此，通过本文介绍的病例，提供了ALK阳性局部晚期ASC患者受益于塞瑞替尼新辅助治疗的临床证据，且具有可耐受的安全性，但塞瑞替尼新辅助治疗对此类患者的疗效和安全性仍需进一步的队列研究。
图2 新辅助治疗期间的影像学检查
点评专家
天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤外科行政主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
天津市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
中华医学会胸心外科分会胸腔镜学组委员
中国抗癌协会青年理事
主张左侧肺癌4L组淋巴结清扫，提出“无气管，不四区”
提倡游离食管法清扫4L淋巴结，发表于《J Clin Oncol》
提出“动脉先行”，提倡以动脉为核心的解剖性肺段切除
局部晚期非小细胞肺癌(LANSCLC)患者寻找最佳的新辅助治疗策略一直是医学界讨论的热门话题。非小细胞肺癌是一种分子水平上异质性的疾病，随着精准医学的发展，靶向治疗逐步成为有靶点患者的优选方案，由于靶向治疗较化疗和免疫治疗更高的ORR，较低的AE发生率，成为驱动基因阳性患者新辅助治疗的研究探索方向，由于亚裔人群不同驱动基因突变率的不同，目前数据较多的是EGFR通路的一些围术期探索。从晚期NSCLC数据可以观察到，作为“钻石突变”的ALK通路的驱动依赖性要强于EGFR靶点，晚期ALK-TKI的生存疗效显著优于EGFR-TKI的疗效，因此未来新辅助的靶向ALK+患者治疗也是值得探索的方向之一。
这篇文献向我们展示了一例ALK阳性的局部晚期腺鳞癌（ASC）患者，新辅助化疗失败但受益于新辅助塞瑞替尼的治疗达到了一个完整的手术R0切除的效果。该患者塞瑞替尼治疗的前4周(一个周期) 后，胸部CT显示疾病的部分缓解(PR)，肿瘤大小缩小了38%；后4周的新辅助塞瑞替尼治疗导致肺肿瘤进一步缩小55%，以及SUVmax的下降(28.04vs9.51)，肿大的淋巴结也会消退。据报道，患者接受塞瑞替尼耐受性好，仅发生轻度腹泻。该患者术后7天按原方案继续口服塞瑞替尼(450mg/d)，他每三个月接受一次CT检查，未见肿瘤复发的迹象，术后一年内对其体外血浆进行3次ctDNA检查，未发现肿瘤特异性突变，也从分子层面提示未复发，且该患者对塞瑞替尼治疗具有可耐受的安全性。
二代ALK-TKI在ALK融合NSCLC患者新辅助治疗中的探索也正在积极进行。SAKULA试验[15]是一项多中心、单臂、II期临床试验，评估了塞瑞替尼作为术前新辅助治疗药物治疗可切除ALK阳性局部晚期（LA）NSCLC的疗效及安全性。研究结果显示：塞瑞替尼用于新辅助治疗存在一定临床获益，该研究从2015-2018期间共筛查了395名局部晚期非小细胞肺癌患者，共15名患者确认为ALK阳性 (4%)，最终纳入7例ALK阳性患者（均为IIIA期，6名N2）接受塞瑞替尼治疗，6例患者后续接受手术治疗，5例实现了R0切除，主要病理反应率（MPR）达57%（95%CI：18-90），2例（29%）患者实现完全缓解。由于该研究开展较早，术前新辅助治疗方案采用的是塞瑞替尼750mg PO，在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的针对晚期ALK+NSCLC的ASCEND-8亚洲亚组的研究中[16]，验证了450mg随餐模式优于750mg空腹模式：塞瑞替尼450mg随餐口服在亚洲患者中达到令人惊艳的疗效，3年PFS率为59%，3年的OS率更是高达93%！此外在安全性方面，塞瑞替尼450mg随餐比750mg空腹具有更低的胃肠道毒性，且3/4级胃肠道不良反应发生率极低，仅1例(3.4%)，充分证实了塞瑞替尼450mg随餐在亚洲人群中优异的疗效和安全性。因此，如果SAKULA研究使用现在的标准服用模式450mg随餐可能能够在提高依从性和安全性的同时，进一步提高疗效！
ALK-TKI进军早期NSCLC已呈势不可挡之势，我们期待更多试验数据或真实世界数据验证的出炉，为早期ALK患者的临床应用提供更多的证据，也期待ALK这个“钻石”靶点的治疗不仅晚期患者获益，对于早期患者更加锦上添花。
图3 塞瑞替尼新辅助治疗SAKULA研究
3. 病例报告：卡马替尼挽救治疗对telisotuzumab vedotin耐药的KIF5B-MET融合阳性肺腺癌[17]
Case report: Salvage capmatinib therapy in KIF5B-MET fusion-positive lung adenocarcinoma with resistance to telisotuzumab vedotin.
Lin CY, et al. (通讯作者： Lin CC)
Frontiers in oncology
IF = 4.137
Telisotuzumab vedotin是一种MET靶向抗体药物偶联物，对EGFR野生型MET过表达的非鳞状非小细胞肺癌患者具有良好的治疗效果。然而，有报道称患者对该药产生了耐药性，且后续尚无标准治疗。本文报告了一例诊断为KIF5B-MET融合阳性非小细胞肺癌的56岁女性患者病例，患者对 telisotuzumab vedotin耐药后，对卡马替尼产生了持久获益。
4. 经小分子MET抑制剂治疗的MET 14外显子突变型非小细胞肺癌患者外周水肿的处理[18]
Management of Peripheral Edema in Patients with MET Exon 14-Mutated Non-small Cell Lung Cancer Treated with Small Molecule MET Inhibitors.
Nishio M, et al.（通讯作者：Hida T）
Targeted oncology
IF = 3.683
小分子间质-上皮转化（MET）抑制剂，如克唑替尼、卡马替尼和特泊替尼，是MET 14外显子跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的治疗选择。临床试验发现，MET抑制剂与外周水肿的高发生率有关，一般是轻度至中度。关于MET抑制剂诱发外周水肿的机制的信息有限。肝细胞生长因子（HGF）/MET信号传导的紊乱可能会破坏血管内皮的通透性，促进水肿的形成。另一个潜在机制是影响肾功能，但这不太可能是主要机制。水肿在肿瘤患者中很常见，不一定是由治疗引起，也可能源于其他与外周水肿症状相似的疾病，因此需要进行全面的评估以确定根本原因。开始MET抑制剂治疗前，应向患者交代发生外周水肿的可能性。治疗前应测量患者的肢体围度，以便在出现症状时进行评估。由于MET抑制剂诱发水肿的确切机制尚不清楚，治疗方法是经验性的，常见的方法包括穿弹力袜、特殊的运动、按摩、抬高肢体和/或利尿剂治疗。虽然通常不需要，但停止MET抑制剂治疗通常可以改善外周水肿。早期诊断和治疗以及患者信息和教育，对于减少与水肿有关的临床负担及加强卡马替尼治疗的依从性至关重要。
5. 卡马替尼治疗MET 14外显子跳跃突变、伴广泛中枢神经系统转移的肺腺癌[19]
Capmatinib in MET Exon 14 Skipping Mutation-Positive Lung Adenocarcinoma with Extensive Central Nervous System Metastasis.
Kim TW, et al.（通讯作者：Lee SH）
OncoTargets and therapy
IF = 3.046
最近，几种选择性的间质-上皮转化（MET）抑制剂对MET 14外显子跳跃突变阳性非小细胞肺癌中表现出良好的全身疗效。然而，关于它们对中枢神经系统（CNS）转移的疗效，特别是对脑膜转移患者的疗效的数据有限。本文报道了一例65岁转移性肺腺癌女性患者。由于常规分子检测未显示基因组改变，包括EGFR突变和ALK重排，患者接受了一线含铂双药化疗，二线接受紫杉醇单药治疗。然而，肿瘤对化疗不敏感，由于出现了广泛的脑和脑膜转移，患者病情加重。血基因检测结果显示肿瘤存在MET 14外显子跳跃突变，随后开始使用选择性MET抑制剂卡马替尼。治疗后，中枢神经系统的病灶明显减小，患者的临床表现也得到了极大的改善。本文强调了卡马替尼在中枢神经系统中的显著活性，即使在软脑膜转移的病例中也是如此。此外，本文强调了积极利用基因检测技术检测罕见但可药物治疗的基因突变对更好地治疗肺癌患者的重要性。
1. Fan Y, et al. 2022 WCLC EP08.02-52
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此文章内容仅供医疗卫生等专业人士参考。
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