近20年来，抗HER2治疗药物蓬勃发展，从化疗、单克隆抗体到小分子酪氨酸酶抑制剂再到如今备受瞩目的抗体药物偶联物（ADC），晚期乳腺癌患者的预后获得了大幅改善。尤其是新一代ADC药物T-DXd出现以后，极大程度延长了HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线无进展生存时间，还为HER2低表达的患者带来了新的靶向治疗可能。然而，T-DXd相关的生物标志物目前尚未探索，进展后的治疗选择如何抉择，是临床所关注的。本期【肿瘤资讯】特别邀请到西安交通大学第一附属医院杨谨教授，结合2022 ESMO大会最新公布的DAISY研究结果，针对HER2阳性晚期乳腺癌诊疗策略的相关问题发表真知灼见。
本期特邀专家——杨谨
西安交通大学第一医院癌症中心主任
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者
陕西省五一巾帼标兵发表论文50余篇，SCI收录47篇
主持国家自然科学基金面上项目4项获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项
2022 ESMO DAISY研究最新数据公布
DAISY研究是一项多中心、开放标签的II期临床研究（NCT04132960），旨在探索在不同HER2表达水平患者中的疗效，并在后续对相关生物标志物进行分析，以阐明T-DXd作用机制和耐药性。试验共招募了186名重度治疗的转移性乳腺癌患者，根据HER2表达水平分为三个队列，分别为HER2高表达（IHC3+或IHC2+/ISH+，n=72）、HER2低表达（IHC2+/ISH-或IHC1+，n=74），以及HER2零表达（IHC 0，n=40）的患者（图1）。
图1. DAISY研究设计
2021年SABCS大会首次披露了疗效数据[1]，中位随访15.6个月后，ITT人群的研究者确认最佳应答率（BOR）为48.6%，中位持续缓解时间（DoR）为8.5个月，中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。同时，各队列分析提示T-DXd不仅对HER2高表达和HER2低表达患者有效，对HER2零表达队列的患者依旧显示出 29.7%的客观缓解率，具有良好的抗肿瘤活性（图2）。
图2. 3个队列的研究者评估疗效
2022年5月ESMO BC大会上，DAISY研究进一步公布了关于T-DXd作用机制和耐药性的生物标志物分析结果[2]。研究发现，T-DXd分布与HER2表达呈中等相关性(r=0.75)。同时，HER2过表达mBC中观察到PD-L1表达显著下降(p=0.02)，且PD-L1表达的降低与最佳客观反应相关。对患者活检样本进行评估发现，高比例的HER2 IHC0细胞及其空间分布，与T-DXd无应答相关（p=0.0008），空间距离较远的HER2阳性细胞，则应答率较低，但如果距离较近，则应答率较高。另外，在65%（13/20）使用T-DXd进展后的患者中，观察到了HER2表达的降低。
本次ESMO大会在此前基础上更新了更多的生物标志物探索结果[3]。研究人员根据T-DXd 治疗第1周期后，组织活检中HER2的 表达评估了空间基因组反应 (n=8)。此外，通过 RT-PCR 评估了基线时IHC未检测到HER2的患者 (n=36)。最后，在基线(n=88)和进展时(n=20)的活检中，通过全外显子组测序探索原发性和继发性耐药机制，并通过对末次输注后6周内进展的患者 (n=6) 进行组织IHC活检评估T-DXd 分布。
最新结果显示：T-DXd 给药后，HER2过表达区域的5-羟色胺受体通路和 HER2 阴性区域的干扰素α通路被激活，但未观察到 ERBB2 表达与 T-DXd 临床应答之间的相关性，也并未发现与原发耐药相关的复发驱动突变（图3）。基线时88例患者中有5例 (6%) 检测到 ERBB2 半合子缺失，其中4例对 T-DXd 无反应，提示ERBB2半合子缺失突变可能与T-DXd原发耐药有关。T-DXd用药后进展时20%（4/20）的患者发现SLX4突变，其中2例突变在基线样本中未检测到，2例未配对基线样本，进一步对该突变进行体外细胞实验，发现其可能与DXd耐药有关（图3）。疾病进展时，在4/6例患者中观察到 T-DXd 分布，其中2例患者观察到HER2表达水平的下降。
图3. DAISY研究中关于原发性耐药的全外显子检测
图4. DAISY研究中，SLX4可能诱导继发性耐药
DAISY研究生物标志物分析的临床启示
根据ESMO大会DAISY研究最新数据，目前暂未发现与T-DXd原发性耐药相关的复发驱动基因突变，但ERBB2 半合子缺失似乎与 T-DXd 原发耐药有关，而SLX4 突变可能诱导继发性耐药，不过有待进一步证实。另外，不同的HER2表达情况，T-DXd的基因组反应不同，尽管HER2表达随着T-DXd的进展而下降，但无强有力的证据表明T-DXd被摄取是主要的耐药机制。
在本次研究中，T-DXd用药后进展时20%（4/20）的患者发现SLX4突变，既往研究显示，SLX4编码DNA修复蛋白，调节内切酶，是与DNA损伤修复相关的基因，而T-DXd的载荷是拓扑异构酶I抑制剂，其通过作用于DNA 拓扑异构酶 Ӏ 抑制DNA的复制和转录，导致DNA损伤，诱导肿瘤细胞凋亡[4]。研究者进行了体外细胞实验，认为SLX4 突变可能诱导DXd的继发性耐药，但是既往无肿瘤耐药相关研究报道，因此还需进一步证实。而该基因是否会影响抑制微管蛋白功能、从而影响细胞有丝分裂的紫衫类药物的疗效，也未可知。如果不影响，那后续即使SLX4突变，或许仍可选择紫衫类化疗药或含紫杉类payload的ADC作为后续选择？
同时，乳腺癌的HER2表达存在较高的异质性，即使在HER2阳性的乳腺癌中也存在瘤内异质性，既往T-DM1的研究[5]发现，已经确诊的164名HER2阳性乳腺癌患者，10%的患者存在瘤内异质性，分层分析发现，对于存在瘤内异质性的HER2+乳腺癌患者，T-DM1+帕妥珠单抗新辅助治疗，病理完全缓解（pCR）率为0%，与之相对应的，无瘤内异质性的患者pCR为55%，疗效差异巨大，也证实了传统的抗HER2治疗无法克服HER2异质性。新型ADC药物T-DXd具备可裂解的连接子以及高通透性的载荷，有强效的旁观者效应，动物实验中也证实了这一现象[6]，提示T-DXd可能克服瘤内异质性，但目前为止缺乏直接的临床证据，DAISY研究结果为这一现象提供了直观的证据。可以看到，HER2表达的细胞在空间上距离较远，则应答率较低，但如果距离较近，则应答率较高（图5）。提示T-DXd应答与HER2 IHC0细胞比例及其空间分布有关，T-DXd可以部分克服瘤内异质性。
本次ESMO报道的内容是基于T-DXd患者生物标志物的初步分析，仅能给予临床专家T-DXd相关分子机制的线索，如需进一步证实这些相关性，还需更进一步的研究深入探索。
图5. DAISY研究中的疗效预测因子
T-DXd进展后的治疗选择，权威指南更新推荐
T-DXd相关分子机制尚未有明确结论，但针对临床实践中T-DXd进展后的治疗选择，2022年ASCO指南进行了推荐更新[7]（图6）。
指南推荐，晚期一线患者进展之后，推荐T-DXd作为标准二线治疗方案，而二线及以上HER2靶向治疗进展，若患者已经接受帕妥珠单抗和T-DXd治疗，则医生需要根据患者的具体情况，既往疗效以及安全性等多方面综合考虑，确定后线治疗方案：二线未接受T-DM1治疗的患者，使用T-DM1（强推荐），另外可选择TKI联合治疗，包括Tucatinib（图卡替尼）联合曲妥珠单抗和卡培他滨（强推荐），以及来那替尼联合卡培他滨、拉帕替尼联合卡培他滨（可选择）等；最后，也可考虑如Margetuximab（马吉妥昔单抗）联合化疗等的其他联合方案。
另外，抗HER2 ADC ARX788用于T-DM1、和/或T-DXd，和/或图卡替尼耐药后的HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ临床研究[8]正在进行中（图7），或许可以给T-DXd进展后的用药选择更多启示。
图6. HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略：ASCO指南更新
图7. ARX788的安全性导入研究设计
“好药先用”是获益最大化的基础，T-DXd目前已成为二线治疗新标准
T-DXd作为备受瞩目的新一代ADC药物，以DAISY为代表的临床研究对其biomarker的探索刚刚开始，目前还未十分明确其分子机制，但基于优秀的Ⅲ期临床数据，国内外权威指南已推荐T-DXd为HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗方案。由于既往多次复发转移的患者接受后线治疗的比例明显下降，从而失去接受最佳治疗的机会，且既往抗HER2治疗方案应用于早线均可获得更好的疗效，因此针对目前临床上T-DXd的应用，还需提倡“好药先用”。
横向对比T-DXd用于HER2阳性晚期乳腺癌的两个临床研究数据：DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast01研究，也可也得到类似的结论。在DESTIBY-Breast01研究[9]中，纳入了包括HP双靶、T-DM1经治的中位六线HER2阳性晚期乳腺癌患者，结果显示，T-DXd组中位PFS为19.4个月，ORR 61.4%，CR 6.5%。而在DESTINY-Breast03研究[10]中，T-DXd用于二线治疗的研究者评估的PFS达到了25.1个月，ORR高达79.7%，16.1%的患者达到了CR，OS还未达到，但是KM曲线也已提示巨大获益。提示将T-DXd用于前线，与后线相比，患者获益更大。
同时，期待DESTINY-Breast03研究包括第二次无进展生存期（PFS2）、总生存期（OS）等后续随访数据更新，为临床带来更大的惊喜。
展望未来，乳腺癌领域发展需要多学科并行
DAISY通过对T-DXd相生物标志物的分析，从分子、病理等多个层面对T-DXd的机制进行了探索，给予临床医生许多的线索和启示，但是要指导临床，还需要更深入的研究去验证。然而，DAISY研究的结果也提示我们，病理及分子层面的信息十分值得关注。随着DESTINY-Breast04数据的发布，HER2低表达被广泛地讨论，成为以T-DXd为代表的新型ADC的目标人群，而低表达的诊断也需要病理科来规范。因此在新型ADC治疗时代，临床和病理需携手并进，共同推进乳腺癌领域向前发展。
总而言之，随着新一代ADC药物T-DXd的出现，HER2阳性，乃至于HER2低表达的晚期乳腺癌治疗正在迎来巨大变革。在HER2阳性晚期乳腺癌中，T-DXd已成为国际权威指南推荐的二线标准治疗，而随着T-DXd治疗的前线推进，能为患者能够带来更多的临床获益，因此要重视“好药先用”，为患者寻找最佳的治疗时机。同时，对于T-DXd进展后的患者，临床实践中仍有多种药物可以选择，包括T-DM1，图卡替尼、来那替尼、拉帕替尼等TKI药物，也可鼓励患者参加相关临床试验。最后，不同靶点、不同载荷的ADC以及泛偶联ADC药物的研发如火如荼，我们期待更多类型的ADC药物上市，为乳腺癌患者带来更多的选择和治愈的希望！
[1] Diéras V, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for advanced breast cancer patients (ABC), regardless HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis (DAISY). 2021 SABCS abs PD8-02.
[2] Unraveling the mechanism of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan (T-DXd): biomarker analyses from patients from DAISY trial. 2022 ESMO BC abstract LBA1.
[3] Unraveling the mechanism of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan (T-DXd): biomarker analyses from patients from DAISY trial. 2022 ESMO abstract LBA72.
[4] Pohlmann PR, Mayer IA, Mernaugh R. Resistance to Trastuzumab in Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2009;15(24):7479-7491.
[5] Otto Metzger Filho,Giuseppe Viale,Shayna Stein,et al. Impact of HER2 heterogeneity on treatment response of early-stage HER2-positive breast cancer:phase II neoadjuvant clinical trial of T-DM1 combined with pertuzumab. Cancer Discov. 2021 May 3:candisc.1557.2020.
[6] Ogitani Y, et al. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016;107(7):1039-1046.
[7] Giordano SH, Franzoi MAB, Temin S, et al. Systemic Therapy for Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2022 May 31:JCO2200519.
[8] Targeting HER2-positive metastatic breast cancer with ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate in patients whose disease is resistant or refractory to T-DM1, and/or T-DXd, and/or tucatinib-containing regimens. 2022 ASCO abstract TPS1112.
[9] Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621.
[10] Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154.
排版编辑：肿瘤资讯-Pinky
苏公网安备32059002004080号
