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【2022 ESMO】中位OS达44.3个月，中位DOR高达38.8个月，普拉替尼治疗RET融合阳性NSCLC获得长期生存！

2022年09月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年9月9日-13日，欧洲最负盛名和最具影响力的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以线上结合线下的形式圆满召开。本次大会上公布了ARROW研究（注册号NCT03037385）的最新数据，经铂类治疗后的RET+NSCLC，中位DOR高达38.8个月，OS可达44.3个月。普拉替尼作为我国首个且目前唯一上市的靶向RET的高选择性、强效小分子抑制剂，为既往接受过含铂化疗的局部晚期或转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了一种崭新的治疗方法。无独有偶，今年国际顶尖医学杂志《Annals of Oncology》（IF：51.769）上公布的ARROW研究结果显示，97%的患者观察到肿瘤体积缩小两次数据的再次更新为该类患者的临床治疗提供了更多强有力的循证依据。【肿瘤资讯】特别整理研究主要内容，以助力临床决策。

研究背景

RET融合基因突变在NSCLC中的发生率为1%~2%，含铂化疗、免疫治疗疗效不佳。普拉替尼为此类患者的临床诊疗带来了新希望。ARROW研究是一项多队列、多中心、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估普拉替尼治疗RET融合基因突变实体瘤的临床疗效、药代动力学、药效学、耐受性及安全性。Ⅰ期评估了普拉替尼的剂量递增（30mg~600mg），确定Ⅱ期推荐剂量为400mg QD。期中分析结果显示，普拉替尼在接受过含铂化疗的患者中的客观缓解率（ORR）为61%。

研究方法

研究纳入18岁及以上患有局部晚期或转移性实体瘤的患者（包括RET融合阳性NSCLC），东部肿瘤协作组的体能状态为0~2（方案修订后限制为0~1）。Ⅱ期阶段，患者每天接受普拉替尼（400mg，口服）治疗，直到疾病进展、不耐受、撤回同意或研究者决定停止。共同主要研究终点为盲态独立中心评估（BICR）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和安全性。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、临床获益率（CBR，经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定≥16周）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。

研究结果

至2020年5月22日，共纳入233例RET融合阳性NSCLC（意向治疗人群，ITT），其中158例为经治患者（136例患者既往接受含铂化疗、22例患者既往接受无铂系统治疗）。在既往接受含铂化疗的患者中，无论是否经过免疫治疗、不同融合伴侣，ORR无明显区别（图1），中位随访16.7个月（95%CI，12.9~18.5）时，中位DOR为22.3个月（95%CI，15.1～NR）（图2）。97%（116/120）的患者观察到肿瘤体积缩小（图3）。^[1]

图1. 含铂化疗的经治患者亚组人群ORR

图2. 含铂化疗的经治患者DOR

图3. 含铂化疗的经治患者肿瘤体积变化

至2020年11月6日,中位随访17.1个月时，铂类化疗经治人群（n=126）的ORR为62%（95%CI，53~70），中位DoR达到22.3个月（95%CI，15.1~NR），中位PFS为16.5个月（95%CI，10.5~24.1）（2021ASCO报道）^[2]。

经过1年多随访时间的延长，至2022年3月4日，中位随访28.1个月（95%CI，26.1~34.9）时，疗效可评估人群中经治患者（n=141）的中位PFS到16.4个月（95%CI，11.4~22.3），ORR达59.6%（95%CI，51.0~67.7），其中10例（7.1%）患者达到完全缓解（CR），74例（52.5%）患者达到部分缓解（PR），DCR为90.8%（95%CI，84.7~95.0），CBR为75.2%（95%CI，67.2~82.1）。中位随访31.4个月（95%CI，25.3~33.1）时，中位DOR为23.4个月（95%CI，14.8~39.4）。中位随访29.4个月（95% CI 27.7~35.0）时，经治患者的中位OS达44.3个月（95% CI 26.9~44.3）。（表1、图4）^[3]

在260例疾病可评估患者中，130例患者既往接受过含铂化疗，普拉替尼治疗的ORR达63.1%（95%CI，54.2~71.4），其中8例（6.2%）患者达到CR，74例（56.9%）患者达到PR，DCR为91.5%（95%CI，85.4~95.7），CBR为74.6%（95%CI，66.2~81.8）。中位随访29.3个月（95%CI，24.1~33.1）时，中位DOR达到38.8个月（95%CI，14.8~40.4）。^[3]

表1. 普拉替尼治疗疾病可评估人群的疗效（2022ESMO）

图4. 疗效评估人群的OS

颅内疗效分析

至2020年11月6日，10位可评估颅内疗效的患者（既往均接受过全身治疗）均观察到脑转移体积缩小（图5），颅内ORR达70%（7/10；95%CI，35～93），其中30%的患者达到颅内CR，中位缓解时间为1.7个月（范围，1.6～11.4）。中位颅内缓解持续时间为10.5个月（95%CI，5.5～12.6），71%（95%CI，38~100）和36%（95%CI，0~75）的患者分别持续缓解6个月和12个月。对于基线无CNS转移患者（n=233），至数据截止时，仅有2例患者确认CNS疾病进展。^[1]

图5. 中枢神经系统肿瘤收缩情况

至2022年3月4日，共15位患者可评估颅内疗效，其中，14例患者既往接受过铂类治疗，1例患者为初治患者。颅内ORR达53.3%（95%CI，26.6~78.7），其中20%的患者（3例）达到颅内CR，33.3%的患者（5例）达到颅内PR。中位随访29.7个月（95%CI，24.1~35.3）时，中位颅内DOR为11.5个月（95%CI，9.2~NR）。（表2）^[3]

表2. CNS疗效

安全性分析

2020年11月6日前开始普拉替尼（400mg，QD）治疗的患者（n=281），中位治疗时间为15.0个月，中位相对剂量强度为86.1%（范围：27~200），表明大部分患者无需因AE而减量或停药。1最常见的任何级别的TRAEs为天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、贫血、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高等。任何级别的治疗相关肺炎的发生率为6.4%。未发现治疗相关过敏反应。（表3）^[3]

表3. 安全性分析

研究讨论

与既往发现一致，本次更新的ARROW研究分析发现，RET融合阳性NSCLC接受普拉替尼400mg QD治疗，耐受性和临床活性整体良好。在141例疗效可评估的经治人群中，中位随访29.4个月时，中位OS长达44.3个月（95% CI 26.9~44.3）。在130例疾病可评估的既往接受铂类化疗的患者中，中位随访29.3个月时，中位DOR高达38.8个月（95%CI，14.8~40.4）。RET融合阳性NSCLC发生脑转移的风险很高，患者预后很差。《Annals of Oncology》报道的10例可评估颅内疗效的患者数据显示，普拉替尼治疗的颅内ORR达70%，CR率达到30%。对于基线无CNS转移的患者，仅有2例患者经扫描确认为CNS疾病进展。随着随访时间的延长，2022ESMO中报道的15例可评估颅内疗效的患者颅内ORR仍有53.3%。总体而言，普拉替尼的颅内活性允许其作为首选一线治疗方案。

普拉替尼治疗RET融合阳性NSCLC的耐受性良好，并未观察到新的安全性信号。此外，相比以往的静脉注射治疗，选择RET-TKI口服治疗还将改善患者的生活质量。

参考文献

[1]Griesinger F, Curigliano G, Thomas M, et al. Safety and efficacy of pralsetinib in RET fusion-positive non-small cell lung cancer including as first-line therapy: update from the ARROW trial. Ann Oncol. 2022 Aug 13:S0923-7534(22)03866-2.

[2] Giuseppe Curigliano, Justin F. Gainor, Frank Griesinger, et al.Safety and efficacy of pralsetinib in patients with advanced RET fusion–positive non-small cell lung cancer: update from the ARROW trial.2021ASCO,POSTER 9089.

[3]Benjamin Besse, Frank Griesinger, Giuseppe Curigliano, et al. Updated efficacy and safety data from the Phase 1/2 ARROW study of pralsetinib in patients (pts) with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2022ESMO, 1170P.

责任编辑：Echo
排版编辑：Mia