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【The Lancet Haematology】R/R CLL患者在苯达莫司汀减瘤后接受Obinutuzumab、acalabrutinib和 venetoclax 治疗的多中心研究

2022年09月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia, CLL)是一种慢性淋巴细胞增生性疾病(淋巴组织肿瘤)，特征为功能不全的淋巴细胞进行性累积，这些细胞通常为单克隆起源。尽管大多数患者经初始治疗后可以完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。然而，CLL的常规疗法无法治愈疾病，大多数患者会复发。此外，许多患者会因为不能耐受而需要改变治疗。近年来，新型靶向药物的使用改变了CLL的治疗模式。在用于治疗复发/难治性 (R/R) CLL 的几种药物中，Bruton 酪氨酸激酶抑制剂（ibrutinib 和 acalabrutinib）、磷脂酰肌醇 3-激酶抑制剂（idelalisib 和 duvelisib）、B 细胞淋巴瘤 2 抑制剂（venetoclax）、和新型 CD20 单克隆抗体已证明对 R/R CLL 患者的生存期改善最大。然而，复发但无症状的 CLL 患者不需要立即替代治疗，应观察直至出现明显的进展迹象。以下研究探索了R/R CLL患者在苯达莫司汀减瘤后接受obinutuzumab、acalabrutinib和 venetoclax 治疗的策略，并于近期发表在The Lancet Haematology上。

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研究目的

尽管 BTK 抑制剂在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中提供了长期的疾病控制，但需要与 BCL2 抑制剂或抗体联合使用以达到深度缓解，同时检测不到微小残留病 (uMRD)，这允许进行时间限制性治疗。本试验旨在评价在苯达莫司汀减瘤后obinutuzumab、acalabrutinib和 venetoclax三药联合治疗的疗效。

研究方法

这是一项多中心、开放标签、研究者发起的2期研究。评价了序贯治疗，包括对肿瘤负荷较高的患者进行2个周期苯达莫司汀减瘤术（第1天和第2天静脉给予70 mg/m²，28天后重复），随后给予 obinutuzumab 诱导和维持治疗（在第1个诱导周期的第1~2、8和15天静脉注射1000 mg，诱导的第2~6周期每4周一次，维持治疗期每12周一次），acalabrutinib（从诱导的第2周期第1天开始，100 mg口服，每日两次）和venetoclax（从诱导的第3周期开始，20 mg/天，每周剂量递增，持续5周，至目标剂量 400 mg/天）。入选合格患者年龄≥18岁，ECOG体能状态评分为0~2分，根据2018年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会标准，患有需要治疗的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病。主要终点是诱导治疗结束在最终再分期（最后一个诱导周期开始后12周）时评估外周血uMRD(<10^-4)，根据方案，所有接受2个以上诱导周期的患者均被纳入分析。本研究在 ClinicalTrials 注册。gov，编号NCT03787264，目前正在进行中。

研究发现

2019年01月14日至2020年06月25日期间，入组了45例可评价的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病患者；13例 (29%) 为女性，32例 (71%) 为男性，21例 (47%) 已接受靶向药物，14例 (32%) 携带del(17)(p13.1) 或 TP53 突变。未收集种族-人种数据。在数据截止日期（2021年02月25日），所有患者均已完成诱导治疗。

34例患者 (76%；95%CI 61~87，p=0.26) 在三联治疗6个月后出现外周血uMRD。直至数据截止日期，32例 (71%) 患者开始维持治疗，9例 (28%) uMRD患者能够停药。中位观察时间13.8个月 (IQR 10.4~18.4) 后，发生2例 (4%)Richter 转化，但未观察到进展和死亡。

整个治疗期间最常见的3级和4级不良事件是血小板减少和中性粒细胞减少（12/45例 [27%]）、肿瘤溶解综合征和感染（5/45例 [11%]，仅是3级不良事件），输液反应（45例患者中的4例 [9%]）和贫血（45例患者中的4例 [9%]）。

研究解读

到目前为止，研究中76%的患者外周血中达到uMRD，未达到本实验预先规定的活性阈值。在苯达莫司汀方案减瘤后，需要在更大规模的试验中进一步评价obinutuzumab、acalabrutinib和 venetoclax 三联治疗，以确定其与 BTK 或 BCL2 抑制剂联合 obinutuzumab 或两种口服靶向药物联合双重治疗相比的价值。在这些试验显示明确获益之前，不推荐在常规实践中使用三联治疗。

参考文献

Paula Cramer, MD, Moritz Furstenau, MD, et al. Obinutuzumab, acalabrutinib, and venetoclax, after an optional debulking with bendamustine in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia (CLL2-BAAG): a multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Haematology, Published:August 18, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-3026(22)00211-3

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny