四川大学华西医院生物治疗科团队：
新冠病毒治疗靶点和干预策略：
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发病机制和临床研究
四川大学华西医院生物治疗科团队的研究人员于2021年8月26日在Signal Transduction and Targeted Therapy（影响因子18.187，在JCR“生物化学&分子生物学”分类298种期刊中排名第5位）发表文章“Therapeutic targets and interventional strategies in COVID-19: mechanisms and clinical studies”
COVID-19这场“浩劫”已经席卷了200多个国家，导致超过170，000，000多例确诊病例。面对如此致命病毒的威胁，科学家们正以前所未有的速度研究这种疾病并找到治疗方法。
科学家基于上述对新冠病毒发病机制的理解，把新冠病毒的治疗靶点和干预措施被分为“靶病毒”和“靶宿主”两类。就目前科学家对新冠病毒治疗手段和药物进行总结和分析其优缺点，并提出了一些有潜力的治疗方法。
01
靶病毒药物
侵入细胞是SARS-CoV-2入侵宿主细胞的第一步。而结构蛋白在这一过程中起着重要的作用。SARS-CoV-2的结构蛋白主要由S、M、E和N蛋白组成。治疗策略旨在针对结构蛋白的关键元素，以抑制病毒进入。棘突糖蛋白（Spike glycoprotein）作为S蛋白，是SARS-CoV-2研究最广泛的靶点。因此S蛋白的RBD，已经成为新冠病毒药物开发的潜在靶点。这些新药大部分已进入临床试验阶段。从靶向SARS-CoV-2病毒的角度来看，科学家重点关注目前已在临床上应用的EUA许可疫苗和单克隆抗体，希望这些能够为解决SARS-CoV-2指明方向并阐明方法。
图1新冠病毒-19中所有治疗靶点的概览图（图片来自原文）
//（1）新冠病毒疫苗：
列举了我国针对SARS-CoV-2已成功研制五种疫苗。
（图片来自原文）
//（2）SARS-CoV-2单克隆抗体：
针对SARS-CoV-2 S蛋白的RBD科学家发现了三种单克隆抗体：Bamlanivimab，Bamlanivimab加etesevimab联合治疗，Casirivimab加imdevimab联合治疗。设计实验并分析结果表明与其他对照组相比，注射三种单克隆抗体的病人的症状严重程度和住院比例降低。
//（3）疫苗血清：
作为广泛使用的治疗手段，疫苗在抗击SARSCoV-2变异方面具有很大的作用。事实上，利用全长S蛋白（包含S-mRNA和S-亚单位疫苗）的疫苗抗原对这三种变体表现出不同的中和活性。关于mRNA疫苗，几项研究报告，接种BNT162b2和mRNA-1273能有效中和B.1.1.7变异株中的棘突蛋白（SP）。
//（4）抗复制药物：
1、RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）：
由于RdRp（Nsp12）是一种特异存在于病毒中的蛋白质，且不含宿主细胞同源物，因此它被认为是开发更安全、更有效治疗方法的最佳靶点。RNA病毒编码RdRp，用于病毒基因组的转录和复制。同时，单独使用RdRp与模板引物RNA结合的效率较低。SARS-CoV-2的复制/转录复合物（RTC）不仅包含RdRp，还包含另外两个亚单位Nsp7和Nsp8。Nsp7和Nsp8显著改善Nsp12和病毒RNA的结合。
2、3-糜蛋白酶样蛋白酶或主要蛋白酶：
3-糜蛋白酶样蛋白酶或主蛋白酶（Mpro，Nsp5）参与病毒基因的复制和转录。Mpro类似于一把刀，将病毒翻译的多蛋白切割成功能蛋白。如果没有Mpro，复制将停止。然而，到目前为止，还没有一种蛋白酶抑制剂具有令人满意的效果。洛匹那韦/利托那韦在新冠病毒中的介入性临床试验正在进行或完成。然而，到目前为止，还没有临床结果支持洛匹那韦/利托那韦或其他HIV蛋白酶抑制剂在新冠病毒中的应用。大规模多中心临床试验恢复和团结试验均表明，与标准治疗相比，洛匹那韦/利托那韦无偏好。
02
靶宿主药物
由于宿主因子是SARS-CoV-2感染的重要调控因子，它们是抗病毒治疗的潜在靶点。因此，发现介导COVID-19发病机制的新宿主基因或蛋白及其相关信号通路，有助于我们了解基于宿主因素的确切生物学发病机制，并可能揭示宿主针对SARS-CoV-2感染的治疗靶点。
// 1. 血管紧张素转换酶-2（ACE2）受体及TMPRSS2的表达可能是对抗SARS-CoV-2感染的一种新方法
// 2. 免疫调节因子：干扰素、皮质类固醇及促炎细胞因子或受体抑制剂（如IL-1、IL-6受体抑制剂）可为新冠患者带来一定益处。
03
有潜力的治疗方法
虽然在对抗新冠病毒方面的潜在靶点/新兴药物取得了一定的成就，但大多数靶点或新药在临床前试验中都失败了。这是潜在靶点/新药发现与临床转化之间的差距。一些有潜力的治疗方法逐步被提出：
// 1. 由于IFN抑制剂可以缓解冠状病毒感染引起的炎症，因此IFN抑制剂治疗和anti-TNF-ɑ抗体治疗是防治SARS-CoV-2感染的一种有前途的策略。
//2. 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）：BTK抑制剂也被考虑用于新冠病毒-19治疗。BTK是一种细胞因子受体途径的信号分子，对B细胞的成熟和功能具有重要作用。Mark等人发现，BTK抑制剂治疗10–14天可改善新冠病毒患者的氧合，且无明显毒性。Steven等人证明BTK抑制剂可以预防新冠病毒-19患者的肺损伤。然而，这些药物的数据不足以评估治疗COVID-19的疗效和安全性。尽管现有药物理论上针对病毒入侵、复制和释放的进展或过度免疫反应，然而，由于多种原因，包括有效浓度低、结合位点不同以及机制不确定，它们的疗效并不令人满意。
//3. HR1和HR2：靶向HR2及其类似物显示出对病毒活性的有效抑制。这些多肽为开发新的抗SARS-CoV-2治疗药物提供了一条有吸引力的途径。
// 4. Furin裂解位点：S蛋白上的furin裂解位点可能在SARS-CoV-2的高传染性和传染性方面起着重要作用。SARSCoV-2缺乏furin裂解位点时，传染性降低，为治疗提供了新思路。
// 5. M蛋白与E蛋白的抑制： M蛋白的C-末端结构域（CTD）可阻断关键蛋白激酶（PDK1和PKB）的相互作用，从而阻止凋亡过程并释放半胱天冬酶，最终导致细胞凋亡和死亡。还可以通过与线粒体抗病毒通路（MAVS）相互作用，通过使得受损的MAVS聚集减弱固有的抗病毒反应，并减少了下游TBK1、TRAF3和IRF3的招募。揭示了一种逃避先天免疫应答的机制，证明了M蛋白作为治疗SARS-CoV-2感染的治疗靶点的潜力。
图2（图片来自原文）
按药物研究阶段分类的抗新冠病毒-19治疗方法和有前景靶点的冰山模型
04
作者介绍
通讯作者：刘继彦
医学博士，教授，博士生导师，四川大学华西医院肿瘤生物治疗科副主任，华西医院资阳医院肿瘤科学科主任。主要研究肿瘤内科治疗、分子靶向治疗、免疫治疗，特别是泌尿生殖系统、消化系统肿瘤，同时对黑色素瘤、原发灶不明肿瘤、多原发肿瘤的诊治也有丰富的经验。四川省卫生计生委学术技术带头人，任中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会常委，中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委，中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会常委，四川省肿瘤学会副理事长，以第一或通讯作者在Blood、Cancer、Eur J Cancer等SCI杂志发表论著90余篇。参编8部肿瘤学专著发表。先后负责了国自然基金6项，国家科技重大专项项目1项，中国博士后科学基金项目1项，科技部863子课题1项，四川省、广东省科技项目3项，同时主持多项国家重大新药创制专项药物临床试验的开展，负责高质量GCP项目12项。
通讯作者：马学磊
博士生导师，副教授，加州大学洛杉矶分校访问学者，研究方向为肿瘤生物治疗和免疫治疗，肿瘤微环境和转录组学，医学人工智能技术应用等。从事临床及基础转化研究，包括肿瘤转录组学和肿瘤微环境研究，肿瘤外泌体相关机制研究和人工智能识别技术的医疗应用等，申请发明专利10余项 （己获批2项），软件专利10余项（己获批6项）。主持国家级自然科学基金1项，省级重点项目1项，厅级等各类基金多项，总经费300余万，近5年以第一作者和通讯作者发表SC1 收录论著110余篇，发表在如Int j cancer,Oral Oncology, life science, European radiology等，票计引用次数2000余次工，h-index 26, i10-idex 60。论著被NCCN, WFUMB guidelines, The EFSUMB guidelines等国际顶尖指南引1用10余项，20余次。参编医学英语写作（副主编），临床肿瘤学等多项教材。曾获四川大学大学生创新计划优秀指导教师，指导国家级，省级，校级大学生创新项目10余项。
第一作者：周裕文
博士，华西医院消化道肿瘤科创协助组负责人，生物治疗科医师。四川大学第四批优秀党员学长。本科至博士期间多次获得国家奖学金、校级一等奖学金；获得四川省优秀毕业生、十佳共青团员、三好学生、优秀研究生干部等荣誉。全国CSCO大会 “肿瘤血小板减少”辩论赛中获西南赛区最佳辩手。长期从事肿瘤内科临床和科研工作，熟练掌握结直肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、男性泌尿生殖系统肿瘤等腹部肿瘤的综合诊治。擅长生信分析，影像组学分析，代谢组学分析等大数据分析。主研、参研省级、校级科研项目10余项。学术论文多次被国内大会作为壁报展示或者收录；多次以发言嘉宾参与国内大会；以第一、共同第一作者身份在Signal Transduct Target Ther、Oncologist、Front Immunol、Int Immunopharmacol、Eur J Surg Oncol等知名国际杂志发表SCI论文十余篇，单篇影响因子达18分，累计影响因子高达70余分。参编专业书籍2部。
第一作者：解瑶
2018年毕业于四川大学华西临床医学院并获得博士学位。2018-2021年受聘于四川大学生物治疗国家重点实验室博士后流动站并顺利出站。长期从事皮肤科临床和科研工作﹐熟练掌握皮肤科常见病·多发病的临床诊治及其组织病理学诊断技巧。对部分疑难病、少见病有较强的诊治能力。在站期间，主要从事纳米材料在皮肤恶性肿瘤中的应用及机制研究。擅长︰皮肤病理诊断、基础研究与临床问题相结合。现任四川大学华西消化道肿瘤科创协作组指导老师。发表国内外学术论文多篇﹐其中以第一作者/共同第一作者在Signal Transduct Tar-get Ther.'Front Oncol. ，J Dermatol Sci.，Oxid Med Cell Longev.等期刊上发表多篇SCI论文。主持中国博士后面上项目·四川省科技厅重点项目·四川大学华西医院专职博士后项目各1项﹐参与主研四川省科技厅重点项目2项·四川省卫生健康委员会项目1项。申报国家发明专利2项﹐参编参译专业书籍2部。
第一作者：唐恋莎
2020级肿瘤学专业学位研究生在读，现任2020级肿瘤学生物治疗亚专业专业组长，华西消化道肿瘤科创协作组临床组组长。本科生期间曾获综合素质A级证书、四川大学优秀毕业生，四川大学华西临床医学院优秀团干部。研究生期间获2020-2021年度国家奖学金，四川大学优秀研究生干部。以第一作者及共同第一作者发表SCI及科技核心论文5篇，最高影响因子达18分。曾连续三年作为项目负责人主研大学生创新创业项目3项，均获国家级立项。曾赴韩国首尔参加第38届国际泌尿外科年会作壁报交流。兴趣爱好广泛，艺术特长生，笙10级，古筝9级，声乐8级；连续2年代表四川大学民乐团获“全国第五/六届大学生艺术展演活动器乐专场”一等奖；在社会实践上，曾代表华西临床医学院参与第十八届海峡两岸杰出青年《生态与人文》研习营，曾获“中国扶贫基金会‘善行100’志愿活动一星级志愿者”。
Zhou YW, Xie Y, Tang LS, Pu D, Zhu YJ, Liu JY, Ma XL.Signal Transduct Target Ther. 2021 Aug 26;6(1):317. doi: 10.1038/s41392-021-00733-x.
文字整理|临床组（图文来源：杨沛源，马统华，邢荣婧）
图文编辑|刘畅
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