一线治疗
（1）阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 ：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可作为大多数不可切除肝癌患者的一线优选治疗（证据等级高）。全球多中心Ⅲ期IMbrave150研究结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位生存时间和无进展生存（progression free survival，PFS）时间较索拉非尼组均有明显延长，死亡风险降低34%，疾病进展风险降低35%。对于中国亚群人群，联合治疗组患者也有明显的临床获益，与索拉非尼相比死亡风险降低47%，疾病进展风险降低40%。并且联合治疗延迟了患者报告的中位生活质量恶化时间。常见的不良反应有高血压、蛋白尿、肝功能异常、腹泻、食欲下降等
（2）信迪利单抗联合贝伐珠单抗 ：信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达攸同）已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗。ORIENT32全国多中心Ⅲ期研究结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达攸同）疗效显著优于索拉非尼组，与索拉非尼组相比，联合治疗组死亡风险下降43%，疾病进展风险下降44%。联合方案安全性较好，联合治疗组最常见的不良反应为蛋白尿、血小板减少、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高和高血压等
（3）多纳非尼 ：多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者。与索拉非尼相比，多纳非尼能够明显延长晚期肝癌的中位生存时间，死亡风险下降17% ；多纳非尼和索拉非尼两组的中位PFS时间相似，但多纳非尼组具有良好的安全性和耐受性。最常发生的不良反应为手足皮肤反应、AST升高、总胆红素升高、血小板降低和腹泻等
（4）仑伐替尼 ：仑伐替尼适用于不可切除的肝功能Child-Pugh A级的晚期肝癌患者。临床Ⅲ期对照研究显示，其总体生存期非劣于索拉非尼，研究达到非劣效终点（HR ＝ 0.92，95%CI：0.79 ～ 1.06）。仑伐替尼组中位PFS时间显著优于索拉非尼组，疾病进展风险下降34%。常见不良反应为高血压、蛋白尿、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综合征以及甲状腺功能减退等
（5）索拉非尼 ：索拉非尼是最早用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。多项临床研究表明，索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存获益。索拉非尼可以用于肝功能Child-Pugh A级或B级的患者，但是相对于肝功能Child-Pugh B级患者，肝功能Child-Pugh A级患者生存获益比较明显。治疗过程中应定期评估疗效和监测毒性。常见的不良反应为腹泻、手足综合征、皮疹、高血压、纳差以及乏力等，一般发生在治疗开始后的2 ～ 6周内。治疗过程中需要密切监测血压，定期检查肝肾功能、HBV-DNA、血常规、凝血功能以及尿蛋白等。在治疗过程中，还需要注意心肌缺血风险，特别高龄患者应给予必要的监测和相关检测
（6）系统化疗 ：FOLFOX4方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。另外，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用，在临床应用时应注意监测和防治肝肾毒性
（7）其他一线治疗进展 ：免疫检查点抑制剂广泛应用于各种实体瘤的治疗，单一的免疫检查点抑制剂有效率较低。目前多项临床研究证实，抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境，增强程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂抗肿瘤的敏感性，抗血管生成治疗联合免疫治疗可以取得协同抗肿瘤效果。目前，多项免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物一线治疗晚期肝癌的临床研究正在开展之中，初步结果显示联合治疗能够为晚期不能手术切除的肝癌患者带来临床获益。这些研究包括且不限于 ：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼Ⅲ期临床研究（SHR-1210-Ⅲ-310），仑伐替尼联合帕博利珠单抗Ⅲ期临床研究（LEAP002），仑伐替尼联合纳武利尤单抗Ⅰb期临床研究（Study117），CS1003（PD-1单抗）联合仑伐替尼Ⅲ期临床研究（CS1003-305），特瑞普利单抗联合仑伐替尼Ⅲ期临床研究等。除此之外，免疫检查点抑制剂与其他药物联合的临床研究也在开展中，如卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂为主的系统化疗的Ⅲ期临床研究，度伐利尤单抗联合tremelimumabⅢ期临床研究（HIMALAYA），信迪利单抗联合IBI310（抗CTLA-4单抗）Ⅲ期临床研究等
二线治疗
（1）瑞戈非尼 ：瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者。国际多中心Ⅲ期RESORCE研究评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者的疗效和安全性。其结果显示，与安慰剂对照组相比，瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低37%，疾病进展风险下降54%。常见不良反应为高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。其不良反应与索拉非尼类似，因此，不适合用于对索拉非尼不能耐受的患者。
（2）阿帕替尼 ：甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的小分子靶向新药，已被批准单药用于既往接受过至少一线系统抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌患者。阿帕替尼二线治疗中国晚期肝癌的Ⅲ期临床研究结果表明，与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长二线或以上晚期肝癌患者的中位生存时间，死亡风险降低21.5%，疾病进展风险下降52.9%。常见不良反应是高血压、蛋白尿、白细胞减少症以及血小板减少症等。在使用过程中，应密切随访患者的不良反应，需要根据患者的耐受性给予必要的剂量调整。
（3）卡瑞利珠单抗 ：卡瑞利珠单抗已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌患者的治疗。卡瑞利珠单抗在既往系统抗肿瘤治疗过的中国肝癌的Ⅱ期临床研究结果显示，ORR为14.7%，6个月生存率为74.4%，12个月生存率为55.9%。常见的不良反应是反应性毛细血管增生症、ALT/AST升高、甲状腺功能减退和乏力等。多项临床研究表明，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合应用后，反应性毛细血管增生症的发生率明显下降
（4）替雷利珠单抗 ：替雷利珠单抗被批准用于至少经过一次全身抗肿瘤治疗的肝癌患者的治疗。一项全球、多中心旨在评估替雷利珠单抗用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝癌的疗效和安全性的Ⅱ期研究（RATIONALE208）结果显示，中位PFS时间为2.7个月，中位生存时间为13.2个月，其中接受过一线治疗患者和二线及以上治疗患者的中位生存时间分别为13.8个月和12.4个月。总人群的ORR为13.3%，其中接受过一线全身治疗患者的ORR为13.8%，接受过二线及以上治疗患者的ORR为12.6%。安全性良好，主要不良反应为AST升高、ALT升高、乏力和甲状腺功能减退等。目前替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除肝癌患者的国际多中心Ⅲ期研究（RATIONALE301），以及替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除肝癌患者的中国多中心Ⅱ期研究（BGB-A317-211）正在开展中。
（5）其他二线治疗方案 ：美国FDA曾附条件批准帕博利珠单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌患者，卡博替尼用于一线系统抗肿瘤治疗后进展的肝癌患者，雷莫芦单抗用于血清AFP水平≥ 400 μg/L肝癌患者的二线治疗。目前免疫检查点抑制剂与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案用于肝癌的二线治疗的研究也在不断地探索之中，见附录八表6。
文献来源
中国肿瘤整合诊治指南(CACA)-肝癌部分[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2022,8(03):31-63
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