2021年3月，国内首款特异性RET抑制剂普拉替尼获批上市，国内RET融合NSCLC的靶向治疗时代正式启航。在本期病例分享中，我们精粹了来自国内外的5例RET融合NSCLC的病例分享，希望综合中西方的诊治思路和诊疗策略可以给国内临床医生以启迪。
结合本期的5例病例，可以看到，RET融合突变是EGFR-TKI耐药的重要机制。在病例中，普拉替尼治疗RET融合突变的NSCLC，起效迅速、持久且治疗期间安全性优，提示普拉替尼单药或联合，是这类获得性突变患者的重要选择。且普拉替尼已在国内获批上市并被《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2021）》纳入推荐，因此针对EGFR突变NSCLC耐药后再次基因检测，将能为这部分患者带来更多的高效选择，争取更多生存机会。
病例1[1]
基本信息：患者，62岁，白人女性，无吸烟史，因疑似垂体腺瘤接受颅内手术。组织病理学和基因检测：肺腺癌CK7+/TTF+）；EGFR突变（ex19del p.E746_A750delELREA）。
PET-CT：左肺上叶肿瘤、双肺、纵隔淋巴结和L2椎骨转移多处转移；临床分期：T3N2M1c。
一线治疗：SBRT治疗垂体转移灶后，采取厄洛替尼治疗；15个月后，原发灶和纵隔淋巴结进展；
淋巴结活检和DNA-NGS：初始EGFR ex19del、新发EGFR p.T790M突变；
二线治疗：奥希替尼80mg qd；治疗的第4、7和13个月血浆cfDNA检测未发现EGFR突变；第15个月后观察到两处肝转移灶。
活检组织DNA-NGS：持续EGFR ex19del和EGFR p.T790M突变；获得性PTEN突变和MDM2扩增。
从奥希替尼给药前的活检组织中分离的回顾性RNA-NGS未显示ANK3-RET融合，证实ANK3-RET是在奥希替尼治疗期间获得。
三线治疗：RET-TKI治疗策略：普拉替尼400mg qd联合奥希替尼80mg qd。
2周后因间质性肺炎，暂停治疗，后用激素处理间质性肺炎症状完全缓解。减少组合剂量，普拉替尼200mg qd联合奥西替尼40mg qd，继续接受治疗。治疗期间未发生额外的不良事件。
1个月后进行首次评估显示，原发灶退缩；1处肝转移灶消失，1处增长[图A-C（治疗前）vs D-F（首次评估）]。4周后的第二次评估显示，原发灶和两处肝转移灶进一步退缩（G-I）；治疗5个月后观察到胸部和腹部达疾病稳定（J-L）。
图. 奥希替尼和普拉替尼联合治疗的缓解
随后的评估显示腹部完全缓解和单处胸膜病变轻微进展。活检示PTEN突变和MDM2扩增，但未显示普拉替尼-靶向RET融合。
为控制胸膜病变，将奥希替尼剂量重新增加至80mg qd，同时维持普拉替尼200mg qd。到目前为止，治疗12个月后进行的末次PET-CT显示持续的腹部完全缓解和胸部SD。在联合治疗期间，连续血浆cfDNA未检测未显示EGFR突变再次出现。
图. 治疗经过
该病例进一步揭示了ANK3-RET融合是奥希替尼耐药的关键且可靶向机制，强调了在临床实践中纳入RNA-NGS检测基因融合来寻找耐药机制和新靶向治疗选择的重要性。此前，在2522例肺腺癌的前瞻性基因组分析中，使用互补RNA-NGS发现了14%的额外可操作基因融合和DNA-NGS未检测到的METex14改变[2]。由于检测血浆cfDNA中的RET融合具有挑战性，可行情况下，应在EGFR-TKI耐药情况下进行肿瘤再活检以诊断获得性融合。
本病例中，在奥希替尼二线治疗进展后，获得性ANK3-RET融合，使用奥希替尼+普拉替尼治疗获得持续的客观缓解，至报道缓解已持续超过12个月。治疗过程中出现了肺毒性，但中断一段时间后，减量的奥希替尼+普拉替尼治疗9个月，仍获得持久缓解，后增加至标准剂量。患者对奥希替尼+普拉替尼显示出长期、持续、具有临床意义的缓解。
病例2[3]
基本信息：中国女性，无吸烟史。2019-08确诊为Ⅳ期肺癌。淋巴结活检病理：转移性腺癌，Pan-CK+、TTF-1+。NGS：EGFR L858R和EGFR V834L突变。
一线治疗：吉非替尼，因出现恶性胸腔积液仅在3个月后出现疾病进展；胸水细胞液体活检未发现获得性T790M突变。
二线治疗：奥希替尼，治疗1个月后进展。
三线治疗：培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗+化疗的6个月的维持治疗，2020年6月PD。
四线治疗：2020-07接受白蛋白结合型紫杉醇+达可替尼，因化疗不耐受，仅服用达可替尼至2021-05，患者出现复视、头痛、腰痛和呕吐，双侧颈部肿块逐渐重大；ECT提示脑膜转移，疗效评价PD。
对肺部行第二次穿刺活检及NGS检测：除了EGFR L858R和EGFR V834L突变外，还存在获得性CCDC6-RET融合（C1;R12）。
五线治疗：2021-06开始接受奥希替尼80mg qd+普拉替尼400mg qd的治疗。2个月后疗效评估确定为部分缓解（PR）。头痛、呕吐等症状明显减轻。
图. 三个基因克隆的克隆流行率和整个时间线的成像评价
RET重排和EGFR突变是NSCLC的重要致癌驱动突变，RET融合突变是EGFR突变NSCLC获得性耐药机制，但两者共存相对罕见，脑膜转移更是罕见。该病例探索了EGFR-TKI与RET-TKI治疗EGFR突变和RET融合共存的脑膜转移NSCLC的有效性，具有重要的临床启示。EGFR突变NSCLC患者在四线治疗后出现获得性RET融合及脑膜转移，五线治疗接受普拉替尼+奥希替尼治疗2个月达PR，头痛、呕吐等症状减轻，表明普拉替尼+奥希替尼联合疗法对获得性RET融合突变的脑膜转移EGFR突变NSCLC有益。
病例3
基本信息：患者，女，56岁。2018-05-07肺活检病理示：腺癌；基因检测：EGFR ex19突变；诊断：右肺腺癌IV期（双肺、胸膜、淋巴结广泛转移）。
该患者2018-05开始一线吉非替尼治疗后脑转移，后续治疗经历了奥希替尼、奥希替尼联合治疗、化疗、化疗联合PD-1单抗治疗、化疗联合奥希替尼等。
2021-06，七线治疗进展后，复查CT提示进展，基因检测示RET融合突变。
八线治疗：2021-06开始给予伏美替尼+安罗替尼+普拉替尼联合治疗。
2021-07 CT：右肺CA治疗后复查：右肺门肿明显缩小。右肺中下叶支气管受压管腔闭塞伴远端阻塞性肺炎好转。两肺多发结节及小斑片影，部分考虑转移，较前稍减小。
2021-07头颅MR：脑内多发转移，较前左侧额叶及两侧枕叶病灶增大，病灶数目较前明显减少；右侧颞叶血肿，右侧颞叶静脉血管畸形。血肿范围较减小。随诊复查。
在NSCLC中，RET融合发生率约1%~2%[4]。其中，RET融合NSCLC易发生脑转移[5]，能够高效穿透血脑屏障、高效缓解的靶向治疗药物成为关键治疗措施。ARROW研究中，普拉替尼治疗脑转移NSCLC有33%的患者达到颅内完全缓解[6]，中国亚组中至首次缓解的中位时间为1.8个月[7]。在本病例中，EGFR突变患者经过多线治疗产生获得性RET融合突变，在普拉替尼联合方案治疗仅约1个月就获得原发灶和颅内转移灶缓解，验证了普拉替尼对于晚期RET融合突变患者的快速缓解的疗效，同时，该病例提示我们，对于EGFR突变患者，在EGFR-TKI耐药后应尽早进行基因检测，及时发现可靶向机制，为患者争取更多生存获益。
病例4 & 病例5
病例4
基本信息：患者，男，68岁。伴高血压病，痛风，慢性肾病3期。临床分期：左肺下叶腺癌 cT3N2M1bIVA期；基因检测：RET融合（CCDC6-RET融合，32.4%）；MET突变（第14外显子错义突变，26.6%）
一线治疗：患者拒绝化疗，2021-09-29开始口服普拉替尼300mg qd。
2021-10-29复查胸部CT：左肺病灶明显缩小（22*30mm缩小到15*13mm），增大的纵隔淋巴结缩小PR。
2022-01普拉替尼增加剂量至400mg qd；2022-01-01复查胸部CT：左肺病灶较前略缩小（14*9mm），纵膈淋巴结缩小。
病例5
基本信息：患者，女性，64岁；确诊肺癌3年余；2022年4月入院。头颅MRI：左额叶异常强化灶，考虑转移瘤可能；病理活检：右肺非小细胞癌，腺癌可能
基因检测：EGFR 19del突变。
一线治疗：奥希替尼靶向治疗；
2022-04-09头颅增强MRI：轻度脑白质变性；2022-04-13胸部增强CT：右肺中叶实性条片影，右肺少许絮片影，右侧少量胸腔积液，右肺下叶磨玻璃结节，左肺上叶实性结节；
胸水基因检测：EGFR 19del突变、RET融合（ CCDC6 RET融合）。
二线治疗：2022-04-27奥希替尼80mg qd+普拉替尼片200mg qd；
2022-06-28日复查胸部CT：右肺恶性肿瘤治疗后改变，右肺中叶实性条片影右肺下叶磨玻璃结节，左肺上叶微小结节。
该两例病例一例为初始检测为RET融合突变，一例为EGFR突变治疗后产生获得性RET融合突变，初治和经治患者分别在普拉替尼单药或联合治疗下获得快速缓解。根据ARROW的中国亚组数据[7]，普拉替尼在中国RET融合NSCLC人群中，初治患者ORR为80%，既往经铂类化疗的患者ORR为66.7%，至首次缓解的中位时间为1.8个月，与这两个病例的缓解情况符合，佐证了普拉替尼作为RET融合NSCLC患者治疗优选，可使患者获得快速缓解的优势疗效性。
[1] Urbanska EM, Sørensen JB, Melchior LC, et al. Durable Response to Combined Osimertinib and Pralsetinib Treatment for Osimertinib Resistance Due to Novel Intergenic ANK3-RET Fusion in EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO Precis Oncol. 2022 Jul;6:e2200040.
[2] Benayed R, Offin M, Mullaney K, et al: High yield of RNA sequencing for targetable kinase fusions in lung adenocarcinomas with no mitogenic driver alteration detected by DNA sequencing and low tumor mutation burden. Clin Cancer Res 1:4712-4722, 2019.
[3] Zhao Z, Su C, Xiu W, et al. Response to Pralsetinib Observed in Meningeal-Metastatic EGFR-Mutant NSCLC With Acquired RET Fusion: A Brief Report. JTO Clin Res Rep. 2022 May 19;3(6):100343.
[4] Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, Tan DSW. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Mar;15(3):151-167.
[5] Lee J, Ku BM, Shim JH,et al .Characteristics and outcomes of RET-rearranged Korean non-small cell lung cancer patients in real-world practice. Jpn J Clin Oncol. 2020 May 5;50(5):594-601.
[6] Gainor JF, et al. Registrational dataset from the phase I/II ARROW trial of pralsetinib (BLU- 667) in patients (pts) with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2020 ASCO Abstract 9515.
[7] Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al. Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):959-969.
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