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《Nature Medicine》重磅发文：国内首个RET抑制剂普拉替尼为RET融合阳性实体瘤患者带来强效持久获益，开启RET泛癌种治疗新时代

2022年08月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

8月12日，国内首个RET抑制剂普拉替尼治疗晚期RET融合实体瘤的ARROW研究结果在国际顶尖医学杂志《Nature Medicine》杂志重磅发布，再度更新了普拉替尼治疗RET融合阳性实体瘤的ARROW研究结果，开启泛癌种治疗新篇章。

研究背景

RET融合是多种肿瘤的驱动基因。普拉替尼是国内首个上市的强效、口服、选择性RET抑制剂，对融合和突变有效，且与肿瘤类型无关。ARROW研究是一项Ⅰ/Ⅱ期、多队列、开放标签的临床研究，旨在观察RET抑制剂普拉替尼治疗RET变异实体瘤的临床疗效和安全性，由13个国家共71个中心共同完成。基于ARROW研究结果，美国FDA和NMPA已批准普拉替尼用于RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和晚期/转移性RET变异甲状腺癌。

研究结果

共招募29例RET融合实体瘤患者，87%为既往经治患者

自2017年3月17日到数据截止日期2021年10月18日，共招募到29例存在RET融合的阳性实体瘤患者，包括胰腺癌、胆管癌、神经内分泌肿瘤等12种实体瘤（除外NSCLC和甲状腺癌）。患者的中位年龄为53岁，87%患者（20例）有转移性疾病，87%患者（20例）在基线时接受过其他治疗。有3例Ⅲ期患者，其中1例Ⅲ期卵巢癌患者曾经接受过9种治疗。融合类型包括CCDC6（26%）、KIF5B（26%）和NCOA4（13%）。

ORR 57%，至首次缓解时间1.9个月，普拉替尼快速、强效缓解

ARROW研究Ⅱ期的主要终点是客观缓解率（ORR）。最终23例可评估的患者中，ORR为57%。其中，有3例（13%）患者达到完全缓解（CR），91%患者靶病灶缩小；临床获益率（CBR）为70%（16/23）；疾病控制率（DCR）为83%（19/23）；中位至首次缓解时间为1.9个月。治疗结果见表1/图1。

表1. 肿瘤缓解情况

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图1. BICR评估的靶病灶变化

持续缓解时间12个月，普拉替尼为RET融合实体瘤患者带来持久获益

在所有23名患者中，持续缓解时间（DoR）为12个月，中位无进展生存期（PFS）为7个月，6个月和12个月的PFS率为41%和60%。中位总生存期（OS）为14个月。6个月和12个月的OS率为54%和78%。

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图2. 治疗持续时间，虚线为中位至缓解时间（1.9个月）

优秀病例

尽管每个个体都有自己癌种的差异性，治疗反应的结果都有所不同，但其中有3例情况复杂、病情危急的晚期患者，在接受普拉替尼治疗后取得的疗效特别值得关注。

病例1

30岁的年轻晚期胰腺癌男性患者。患者有多个肝转移（最大2.3厘米和2.4厘米）和多个胰周淋巴结，基因检测结果显示，患者肿瘤存在RET-TRIM33和RET-JMJD1C融合。该患者在治疗前已经接受过化疗方案出现疾病进展（PD），在使用普拉替尼后，患者病情得到控制，达到CR（病灶直径总和SLD减少100%），在截止日期前，该患者仍在继续接受治疗，持续治疗时间长达33.1个月。

病例2

50岁女性肝内胆管癌女性患者，诊断时伴有RET-NCOA4融合和肝、骨转移，不仅有超大病灶（直径至少为13×8厘米），而且还有20颗不同直径的卫星病灶（大多数约15毫米左右）。该患者在先前就接受过了3种不同的治疗方案，得到的最好结果只是疾病进展（PD）。但在使用普拉替尼后，患者的病灶终于开始变小，肿瘤标志物CA 19-9和CA 125都大大降低，达到部分缓解（图3）。共接受治疗20.7个月。

图3. 50岁肝内胆管癌女性患者持续治疗肿瘤缩小

病例3

60岁伴有RET-CCDC6融合肉瘤（恶性间充质）女性患者，接受普拉替尼治疗1.9个月后，患者很快就出现部分缓解（PR），到截止日期时，患者已获得完全缓解（图4）。治疗时间为19.4个月。截至2021年10月，经过19.6个月的随访，CR仍在进行中。

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图4. 60岁肉瘤女性患者持续治疗肿瘤缩小

这3例患者属于不同类型的癌症，但在检测出RET融合突变后，尽管患者当下的病情比较复杂，处于晚期难治阶段，临床比较束手无策时，接受普拉替尼仍然能取得令人惊奇的疗效。

安全性

本次实体瘤报道的安全性特征与先前报道的ARROW 研究中RET融合阳性NSCLC和甲状腺癌患者的结果一致，无新的安全性信号，并且未观察到普拉替尼对QT间期存在影响。最常见的任何级别的治疗相关不良事件为天冬氨酸转氨酶升高（38%）、丙氨酸转氨酶升高（34%）和中性粒细胞减少症（34%）。

小结

此次公布的数据提示，普拉替尼治疗RET融合阳性的多种实体肿瘤具有良好的治疗效果，为普拉替尼应用于泛瘤种提供了初步数据支持。尽管目前可评估的患者数量仅有23例，但在这些肿瘤难以治疗的情况下，依然取得鼓舞人心的结果，填补了临床上未被满足的需求。这些数据进一步提示，多种实体瘤有必要进行广泛的RET基因检测以识别可能从普拉替尼治疗中获益的患者，期待普拉替尼未来在解决RET变异肿瘤治疗中发挥更大的作用。

参考文献

[1] https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/ypqxgg/gggzjzh/20210324140443175.html

[2] Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion–positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial.

责任编辑：Cheron
排版编辑：Alissa

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