今天我们一起来复习一下《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020版)》，原文内容较长，我们选择其中一部分内容进行学习
一些数据
15%～25%结直肠癌患者在确诊时即合并肝转移，而另有15%～25%的患者在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数(80%～90%)肝转移灶初始无法获得根治性切除
未经治疗肝转移患者中位生存时间仅为6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%，而肝转移灶能完全切除[或可以达到无疾病证据(no evidence of disease，NED)状态]患者的中位生存时间为35.0个月，5年生存率可达30%～57%
有研究结果表明：部分初始肝转移灶无法根治性切除的患者经治疗后可以转化为可切除或达到NED状态
结直肠癌肝转移的定义
按照国际共识：同时性肝转移是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；
而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移
结直肠肝转移MDT
根据患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症等进行评估，针对不同的治疗目标，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案(1a类证据，A级推荐)。
(1)患者全身状况较差，不适合进行高强度治疗时，建议单药(或联合靶向药物)、减量的两药方案或最佳支持治疗，以提高生命质量并尽量延长生存时间。如全身情况好转，可以再进行高强度治疗。
(2)适合高强度治疗的患者，依据肝转移的具体情况和是否伴有其他转移等，制订不同的治疗目标，给予个体化的治疗方案。
①肝转移灶初始即可以R0切除，且手术难度不大、肿瘤生物学行为良好的患者，其治疗目的是获得治愈。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助和(或)辅助治疗，以降低手术后复发的风险。肝转移灶是否可以R0切除的判断应由肝外科、肿瘤外科、影像科专家联合进行。
肝转移灶可以R0切除，但手术切除难度较大时也应积极联合其他肿瘤局部毁损手段，如RFA和(或)立体定向放疗等，以达到NED状态。
②肝转移初始无法切除，但经过一定的治疗有望转为NED状态，且全身情况能够接受包括转移灶切除手术在内的局部治疗手段和高强度治疗的患者。这类患者的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加剩余肝脏体积，应采用最积极的综合治疗，即转化治疗。
③还有一部分患者，其肝转移灶可能始终无法切除或达到NED状态，但全身情况允许接受较高强度治疗。对于这类患者以控制疾病进展为目的进行治疗，应该采用较为积极的联合治疗。
结直肠癌肝转移灶的手术及其他毁损治疗
手术治疗
手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法。故符合条件的患者均应适时接受手术治疗。部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗。
手术适应证和禁忌证。(1)适应证：是否适合手术切除的标准一直在演变，但主要应从以下3方面判断(2a类证据，B级推荐)。
①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除。
②根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全(R0)切除，且要求保留足够的功能性肝组织(剩余肝脏体积≥30%～40%，采用三维CT、3D数字成像技术等有助于评估剩余肝脏体积)。
③患者全身状况允许，没有不可切除或毁损的肝外转移病灶，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策的患者。
随着技术的进步，肝转移灶的体积、数目、位置等已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素。
此外，当前的文献资料已将切缘<1 cm、可切除的肝门部淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶(包括肺、腹腔)等也纳入适宜手术切除的范畴(4类证据，C级推荐)。
(2)禁忌证(3a类证据，B级推荐)：
①结直肠癌原发灶不能取得根治性切除。
②出现不能切除的肝外转移。
③预计术后剩余肝脏体积不足。
④患者全身状况不能耐受手术。
结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗
(1)结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除：对于肝转移灶体积较小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除体积<50%，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者建议一期同步切除。有研究认为：一期同步切除肝转移灶和结直肠癌原发灶手术的并发症发生率和死亡率可能高于二期分阶段手术。故慎重选择患者，尤其是需要在两切口下完成的同步手术。
急诊手术由于缺少完备的术前检查资料和具有较高的感染发生机会，不推荐结直肠癌原发灶和肝转移病灶一期同步切除(2c类证据，B级推荐)。
(2)结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除：术前评估不能满足一期同步切除条件的患者，可先行手术切除结直肠癌原发灶，二期分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后4～6周；若在肝转移灶手术前进行系统性治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行。可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直肠癌确诊时合并肝转移处理，但倾向于进行二期分阶段切除肝转移灶。
先切除肝转移灶、再切除结直肠原发灶的"肝优先模式"也已开展应用，其手术的并发症发生率、死亡率和5年生存率均与传统模式的二期分阶段切除相同(3b类证据，B级推荐)。
结直肠癌根治术后发生肝转移的手术治疗
既往结直肠癌原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量<70%(无肝硬化者)，应予以手术切除肝转移灶，也可考虑先行新辅助治疗(3b类证据，B级推荐)。
诊断结直肠癌根治术后发生肝转移应当有两项以上的影像学检查依据，包括肝脏超声、增强CT及MRI检查等，必要时可结合PET-CT检查以确定病灶范围和有无肝外转移，从而避免不必要的手术治疗
肝转移灶手术方式的选择(3b类证据，B级推荐)：(1)肝转移灶切除后至少保留1根肝静脉且剩余肝脏体积≥40%(同时性肝切除)或≥30%(异时性肝切除)。转移灶的手术切除应符合R0原则，切缘至少>1 mm
(2)如是局限于左半肝或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则性半肝切除术。
(3)建议肝转移手术时采用术中超声或超声造影检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移灶。、
(4)应用门静脉选择性栓塞或结扎可使肝转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大，增加手术切除的可能。此方法被用于预计手术切除后剩余肝脏体积<30%的肝转移患者。剩余肝脏体积为30%～40%且接受强烈化疗而有肝实质损伤的患者，同样也可从中获益(4类证据，C级推荐)。
(5)联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)可使剩余肝脏体积在较短时间内明显增大而获得更多二期肝切除的机会。但此手术复杂，并发症发生率及死亡率均高于传统肝切除术，故建议在严格选择的患者中由经验丰富的肝脏外科医师实施手术
肝转移灶切除术后复发和肝外转移灶的切除
在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除肝转移灶术后的复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶切除。有文献报道显示其手术并发症发生率和死亡率并不高于第一次肝转移灶切除，而且可获得相同的术后生存率(3b类证据，B级推荐)。
同样，在患者全身状况允许时，如果肺和腹腔等肝外转移病灶可完全切除，也应进行同步或分阶段切除(3b类证据，B级推荐)。
可达到NED状态的肿瘤局部毁损治疗
除了手术切除肝转移灶外，部分治疗手段(如RFA、微波消融和放射治疗)也能使病灶发生彻底毁损。因此，对于手术切除难度较大的个别肝转移灶应积极联合此类手段，使更多患者有机会达到NED状态，提高其5年生存率。
可达到NED状态结直肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗
结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗：
在原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时，除肝转移灶在技术上切除容易且不存在不良预后因素的患者(如临床危险评分<3分)外，可考虑应用新辅助治疗(2a类证据，B级推荐)，尤其是肝转移灶体积较大、数量较多或存在原发灶淋巴结可疑转移的患者。
系统性化疗的方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI。可否联合分子靶向治疗目前仍有争议，同时也可以考虑联合肝动脉灌注化疗
为减少化疗对肝脏手术的不利影响，新辅助化疗原则上≤6个周期(1a证据，A级推荐)，一般建议2～3个月内完成并进行手术。
结直肠癌根治术后发生肝转移的新辅助治疗：
原发灶切除术后未接受过化疗的患者，或者发现肝转移12个月前已完成化疗的患者，可采用新辅助治疗(方法同上)，时间2～3个月(2a证据，B级推荐)。
而肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者，通常认为新辅助化疗作用可能较为有限，宜考虑直接切除肝转移灶，继而术后辅助治疗(2a类证据，B级推荐)。也可考虑更换化疗方案进行新辅助化疗，或术前联合肝动脉灌注化疗
肝转移灶切除术后的辅助治疗
建议肝转移灶完全切除的患者接受术后辅助化疗。特别是未进行过术前化疗及辅助化疗的患者，推荐手术前后的化疗时间总长不超过6个月(2c类证据，B级推荐)，也可考虑同时联合肝动脉灌注化疗。
经过术前化疗(包括联合分子靶向药物)证实有效的方案，术后如无禁忌证应该作为首选的辅助治疗方案。
结直肠癌确诊时合并无法达到NED状态的肝转移：
(1)结直肠癌原发灶存在出血、梗阻症状或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发灶，继而进行系统性化疗(或加用肝动脉灌注化疗)，可联合应用分子靶向药物治疗 (1b类证据，A级推荐)。治疗后每6～8周进行肝脏超声检查和CT增强扫描检查并依据实体瘤疗效评价(RECIST)标准予以评估。临床重大决策时建议行MRI平扫及增强扫描检查。如果肝转移灶转变成可切除或有望达到NED状态时，即予以手术治疗或手术联合其他肿瘤局部毁损手段；如果肝转移灶仍不能达到NED状态，则继续进行综合治疗
(2)结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状及无穿孔时可以行系统性化疗(或加用肝动脉灌注化疗)，并可联用分子靶向药物治疗1c类证据，B级推荐)。每6～8周评估1次，如果转移灶转化成可切除或有望达到NED状态时，即手术治疗(一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶)或手术联合其他肿瘤局部毁损手段；如果肝转移灶仍不能达到NED状态，则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。
此类患者也可选择先行切除结直肠癌原发灶，继而进一步治疗，具体方案同上。然而，对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状及无穿孔时合并始终无法达到NED状态的肝转移灶患者是否应该切除原发灶目前仍有争议。
结直肠癌根治术后发生无法达到NED状态的肝转移：
(1)采用5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂和(或)伊立替康的两药或三药方案作为一线化疗，并可加用分子靶向药物治疗，或联用肝动脉灌注化疗(1b类证据，A级推荐)。对氟尿嘧啶类药物不耐受的患者可考虑使用雷替曲塞(2b类证据，B级推荐)。
(2)在肝转移发生前12个月内使用过奥沙利铂为基础化疗作为辅助治疗的患者，应采用FOLFIRI方案；化疗结束后>12个月发生肝转移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化疗方案，并可加用分子靶向药物治疗，或联用肝动脉灌注化疗(3a类证据，B级推荐)。
治疗后每6～8周行肝脏超声、CT增强扫描检查予以评估，临床重大决策时建议行MRI平扫及增强扫描检查。肝转移灶转化为可切除或可以达到NED状态的患者，即应接受肝转移灶切除手术或手术联合其他肿瘤局部毁损手段，术后再予以辅助化疗；如果肝转移灶仍不能达到NED状态，则应继续进行综合治疗
治疗方法
系统性化疗和肝动脉灌注化疗：
化疗开始前应充分评估患者的身体状况和肿瘤分期，事先规划好患者的后续治疗和预计有严重化疗毒性反应时剂量和方案的调整。开始治疗时必须考虑患者的分类(详见"MDT在结直肠癌肝转移诊断与治疗中的作用")、化疗安全性以及将来手术或(和)局部病灶毁损治疗的可能性
(1)初始化疗
①对于肝转移灶有潜在NED状态可能的患者进行转化治疗至关重要。转移灶出现早期退缩更是预后重要指标之一
5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或(和)伊立替康的化疗方案具有较高的转化切除率 (1b类证据，A级推荐)，应该作为首选的化疗方案。
化疗联合分子靶向药物治疗可以进一步提高转化率(1b类证据，A级推荐)。已有的研究结果显示：化疗联合贝伐珠单克隆抗体有良好的疾病控制率和转化切除率，而RAS野生型患者还可以采用化疗联合西妥昔单克隆抗体治疗(1b类证据，A级推荐)
BRAF的状态是重要的预后指标，BRAF V600E突变的结直肠癌肝转移患者大多预后较差，有研究结果显示：对该类患者化疗联合抗EGFR治疗的获益比较有限。因此，对BRAF V600E突变的结直肠癌肝转移患者，初始治疗采用化疗联合抗VEGF单克隆抗体也是值得考虑的选择。
有研究结果显示：对于RAS野生型的结直肠癌肝转移患者，抗EGFR治疗的疗效与肿瘤位置存在相关性。原发灶位于左半结肠(脾曲至直肠)肝转移患者使用抗EGFR单克隆抗体在客观缓解率和总体生存上优于抗VEGF单克隆抗体，而原发灶位于右半结肠(回盲部至脾曲)肝转移患者，抗EGFR单克隆抗体在客观反应率上优于抗VEGF单克隆抗体，但总体生存不如抗VEGF单克隆抗体。
以FOLFOXIRI为代表的三药化疗方案也有较高的切除转化率，在分子靶向药物无法使用且综合患者年龄、体能状况及肝功能状态等因素均适宜的情况下应该作为首选(1b类证据，A级推荐)，但该方案的不良反应较多，应予以关注。目前三药化疗方案联合贝伐珠单克隆抗体研究得出较好的临床数据，可在选择性患者中谨慎应用(2b类证据，B级推荐)。还有研究结果显示：三药化疗联合抗EGFR单克隆抗体比单纯三药化疗或两药化疗联合抗EGFR单克隆抗体，提高客观缓解率，潜在提高R0切除率，改善总体生存(3b类证据，B级推荐)。
②对于肝转移灶始终无法达到NED状态的患者，5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案是首选，亦可联合分子靶向药物治疗(2b类证据，B级推荐)。含奥沙利铂和伊立替康的三药化疗尽管有较高的反应率，但毒性也较大，是否应在此类患者中应用尚不明确。
(2)诱导化疗后病情缓解或稳定，但肝转移灶仍无法R0切除时可考虑进入维持治疗(如采用毒性较低的5-FU/LV或卡培他滨单药，均可联合贝伐珠单克隆抗体)或单独使用贝伐珠单克隆抗体或暂停化疗，以降低持续高强度联合化疗的毒性反应
(3)初始化疗病情进展后的化疗选择
①FOLFOX(或CapeOX)方案±分子靶向药物治疗，如果病情进展可考虑改用FOLFIRI(或mXELIRI)方案。FOLFIRI方案±分子靶向药物治疗，如果病情进展可考虑改用FOLFOX(或CapeOX)方案，仍可考虑联合分子靶向药物治疗。如果病情第二次进展，可使用瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)或西妥昔单克隆抗体(仅限于未用过此类药的RAS野生型患者，可联合伊立替康)或最佳支持治疗(2a类证据，B级推荐)。
②5-FU/LV联合分子靶向药物治疗后如果病情进展，应改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX(均可联合分子靶向药物治疗)，病情再次进展时推荐瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)或进行最佳支持治疗(3b类证据，B级推荐)。
③现有研究结果显示：对于MSI-H或dMMR的结直肠癌肝转移患者，程序性死亡-受体1(programmed death 1，PD-1)单克隆抗体免疫治疗用于二线及以上治疗，显示出令人鼓舞的效果。此外，也有研究结果提示：在转移性结直肠癌的一线治疗中，PD-1单克隆抗体治疗后无进展生存明显优于标准化疗±靶向药物治疗。但目前PD-1单克隆抗体尚无转移性结直肠癌的明确适应证，建议有条件的单位试用。
④对于三线治疗失败后的治疗目前尚无标准方案。据文献报道联合抗BRAF V600E(伊立替康＋抗EGFR＋BRAF抑制剂，或抗EGFR＋BRAF抑制剂±MEK抑制剂)的治疗方案、抗HER2治疗(HER2阳性患者)都能起到一定作用。但考虑到上述药物的适应证和可及性问题，仅建议在临床研究中谨慎使用，不做常规推荐。
(4)对于肝转移为主的肿瘤负荷较大且药物治疗效果不明显、难治性或不能耐受系统治疗的患者，可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗或TACE，有助于延长疾病无进展时间和总体生存时间。尤其是药物洗脱微球动脉化疗栓塞，可进一步提高疗效。但单独应用这些治疗并不比全身化疗更具优势
局部毁损治疗：
对于无法手术切除的肝转移灶，应根据其位置、治疗目标、治疗相关并发症及患者自身情况，在系统性化疗基础上选择适当的局部毁损工具(如RFA、微波消融、冷冻治疗、放射治疗等)以加强局部病灶的控制，具体应由MDT进行决策并结合患者意愿。
(1)消融治疗
①RFA
RFA使用方便，安全性好，且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞。对于始终无法达到NED状态的晚期结直肠癌肝转移患者，现有研究结果显示：单独使用RFA治疗肝转移的生存率仅略微高于其他非手术治疗，目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗。建议应用时选择肝转移灶最大长径<3 cm，且一次最多消融5枚
对于预期术后剩余肝脏体积不足时，可先切除部分较大的肝转移灶，对剩余长径<3 cm的转移灶进行RFA。或对于一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者亦可考虑RFA，但应注意避免肝外热损伤、针道转移、感染和消融不彻底等问题
②微波消融
微波的传导不受组织干燥碳化的限制，使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带，而使肿瘤细胞的坏死更彻底。与单纯化疗比较，结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者可以更有效地提高生存率
③冷冻治疗
尽管冷冻治疗严格挑选不可切除的结直肠癌肝转移患者在一定程度上提高了生存率，但是较高的局部复发率和并发症发生率(可达35%，包括ARDS和弥散性血管性凝血等)限制了该技术的广泛应用
(2)放射治疗
由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量，常规放射治疗在肿瘤长径较大或多发肝转移灶的治疗中仅能起到姑息作用。无肝硬化时的全肝平均安全照射剂量为30 Gy，虽然该剂量可显著减轻由于肝转移灶侵犯而引起的疼痛或黄疸，但尚无依据表明能延长生存时间。因此，不推荐采用常规放疗技术进行肝转移治疗。
采用超分割或限制肝脏受照射的体积，针对转移灶的局部剂量可提高到60～70 Gy，并可获得较高的局部控制率(12个月>80%)。可运用的技术包括三维适形放射治疗、立体定向放射治疗和调强放射治疗，图像引导技术的运用可以使放射治疗更加精准从而降低正常组织的不良反应。放疗前肝功能必须正常，肝脏受到射线的剂量必须在安全范围，以防止发生严重放射性肝损伤
特别声明，本图文不代表中华医学会和《中华消化外科杂志》编委会的观点
文献来源
中国医师协会外科医师分会, 中华医学会外科学分会胃肠外科学组, 中华医学会外科学分会结直肠外科学组, 等. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020版) [J] . 中华消化外科杂志, 2020, 19(12): 1229-1242.
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