2022版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》在8月13日重磅发布，为国内胃肠间质瘤领域带来了一阵新风。本次指南更新再度结合最新临床诊疗进展、药物获批情况等参考因素进行更新，为国内临床工作者带来更具参考意义的临床指导工具。【肿瘤资讯】特邀CSCO胃肠间质瘤专家委员会成员秦叔逵教授、沈琳教授与叶颖江教授为我们深入分析本次更新内容及CSCO临床诊疗指南的更新意义。
CSCO指南：基于最新临床研究，打造临床医生的指导“口袋书”
秦叔逵教授：中国临床肿瘤学会(CSCO)的一项重要职责便是及时制定临床实践指南与专家共识，来规范临床诊断治疗和研究。《CSCO临床诊疗指南》强调更快、更新、更细，通常每一至两年更新一次，将最新临床研究及时纳入，同时相比国家卫健委发布的指南，《CSCO临床诊疗指南》更加细致实用。考虑到我国不同地区间卫健水平发展的不平衡，我们希望指南可以作为一本口袋书，更好地指导临床医生在临床实践中诊断、治疗。
胃肠间质瘤(GIST)其实是一种较为少见的恶性肿瘤，但大多数GIST发病都是由于c-kit或PDGFR-α基因突变造成，仅部分患者为野生型。因此GIST的诊疗也成了精准诊疗的光辉典范，在分子生物学、分子病理学等方面都对其他实体瘤的治疗提供很大启发。
本次2022版指南更新，我们在2021版的基础上，组织国内具有丰富临床诊断、治疗与研究经验的专家，结合最新临床进展与实际国情进行了调整，增加了晚期转移性GIST四线治疗失败后的一个重要用药选择，更加适合我国临床实际，2022版指南也可以为我国GIST诊断治疗的规范化和标准化提供更有价值的参考，有助于指导和规范我国GIST临床诊疗实践。未来我们会组织巡回宣讲，使各地临床工作者深入学习新版指南，提高诊疗水平与研究水平。在指南编写过程中，CSCO胃肠间质瘤专家委员会发挥了重要的作用，李健教授、张波教授等专家都作出了重要贡献。
沈琳教授：2022版CSCO诊疗指南与2021版原则上基本一致，仍然基于循证医学证据，但是过去一年来其实在外科、病理、影像和药物治疗部分都有一些新的循证医学证据，我们就将这些新的循证医学证据纳入到新版指南当中。除了临床研究证据外，还有专家组对于GIST认知上的改变形成的新共识，共同组成了新版指南。
内科治疗更新围绕最新循证医学证据，基因检测指导后线用药选择
沈琳教授：2022版指南更新内容中，二线治疗部分基于循证医学证据“去除瑞派替尼III级推荐，增加瑞派替尼II级推荐”。瑞派替尼二线对比舒尼替尼的III期临床研究INTRIGUE虽然未达到预设临床终点，但该研究证实针对整体人群，瑞派替尼的PFS与舒尼替尼相当，且安全性更好，给了我们临床医生一个更新的选择。同时我们通过进一步的基因亚型分析可以看出，KIT外显子11突变意向治疗(ITT)人群中，瑞派替尼组的ORR达23.9%，高于舒尼替尼组(14.6%)接近10个百分点，加上安全性更具优势，因此如果针对KIT外显子11突变患者，瑞派替尼更值得选择，所以将瑞派替尼调整为II级推荐。
既往在一线治疗中，我们也发现不同基因亚型对伊马替尼疗效存在差异，但是并没有其他选择，而目前有了更新的研究结果，GIST治疗的格局就发生了转变。对于一线治疗失败的患者，基因检测也能更好地指导后线治疗方案选择，不同的突变类型对不同药物的反应也不同。瑞派替尼具有特殊的作用机制，选择面相对较宽，根据临床研究结果看来，KIT外显子9突变的首选是舒尼替尼，KIT外显子11突变则是瑞派替尼，而三线治疗失败后，四线治疗则应首选瑞派替尼。
秦叔逵教授：新版指南中将瑞派替尼的推荐等级从过去的III级推荐也提高到II级推荐，这是基于临床研究INTRIGUE的结果，该研究中瑞派替尼头对头对比舒尼替尼二线治疗GIST，其PFS不劣于对照药，但ORR、安全性等则更优，为临床提供新的选择。对于一项临床研究，我们不能只关心主要终点，还应关注次要终点，在疗效和安全性中取得平衡。
瑞派替尼相比伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等传统GIST治疗靶向药物作用机制不同，它可凭借其独特的双重作用机制来抑制开关口袋和活化环，从而广泛抑制KIT和PDGFR-α突变激酶，既往已经在四线成为标准治疗。本次在全球III期临床研究中相较于舒尼替尼疗效相当的同时，具有更好的安全性，因此被上调了二线治疗的推荐等级。目前我们对于GIST患者的内科治疗，不同线数采取不同方案，通过精准诊断进一步指导具体用药，这也是新版指南中所体现的重要原则。我们鼓励所有患者无论部位、大小、出血情况等，都采取基因检测以获得更精准的用药指导。
外科治疗GIST需首先分层，新版指南注释穿刺提醒风险
叶颖江教授：GIST的外科治疗需对患者进行分层，一类是原发可切除的GIST，一类是原发不可切除或者是复发转移的GIST。对于原发可切除的GIST，或者说复发转移的局部可切除的GIST，外科治疗是最有效的方法，对于原发可切除的GIST外科治疗也是唯一有效的方法。对于原发不可切除的或是复发转移的多发不可切除的GIST，单纯的外科治疗可能无法满足治疗需要，需要和肿瘤内科、影像科、病理科等多学科专家组成MDT团队进行讨论。此外，外科治疗还可作为急性发作患者的缓解治疗，或对内科治疗后患者的姑息性治疗，以延长其生存期，改善生活质量。
随着腹腔镜内镜技术的发展与进步，靶向治疗药物的迭代，一些原本不可切除的GIST也可能变成可切除，外科治疗也在追求“最小的创伤，最大的获益”的效果。如今，在腹腔镜、内镜技术的支持下，各类外科治疗手段都在贯彻现代外科手术精准、微创、快速康复的理念，最大化减少手术过激反应，保证患者恢复顺利，延长生存。
不过，尽管微创化是方向，但目前还缺乏充足的证据证明微创手术在GIST中的作用。2022版指南中外科更新部分主要有两个地方，一方面是增加了腹腔镜手术的注释，另一方面则是在新辅助治疗部分，新增了不同穿刺方法比较的注释，对于大多数可以完整切除的GIST，术前不推荐进行常规活检。如果需要进行新辅助治疗才应该进行活检。此外需特别注意，不适当的活检可能会引起肿瘤的破溃、出血，增加肿瘤播散的风险。
目前，取得活检结果的主要方法包括细针穿刺活检、内镜超声引导下的穿刺活检以及空心针的穿刺活检。近年来，内镜超声引导下，细针活检逐渐地得到应用，近期的一项研究报道了超声引导下的细针穿刺活检对上皮下病变的诊断效能，其诊断效率和组织获取率都更高，不过该研究尚未得到大规模验证。
期待更多中国瑞派替尼临床研究结果公布，带来更强循证医学证据
秦叔逵教授：目前瑞派替尼明确推荐用于GIST的四线治疗，而在前线针对多种突变同样有效，理论上可以不进行基因检测便使用，但实际我们为了了解其潜在的耐药问题、联合用药机制、是否可以结合外科治疗等还是推荐进行基因检测。在二线应用中，对比舒尼替尼，在疗效不劣于的前提下，安全性有所改善，因此也获得推荐。目前瑞派替尼上市时间较短，很多地区对其了解不足，仍需一段时间的学习。我相信这样机制创新的药物会带来很大的帮助，今年北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的INVICTUS中国桥接研究荣登国际顶尖期刊Clinical Cancer Research杂志，证明它不亚于国外治疗的疗效，这些都会对瑞派替尼进一步临床使用带来很多帮助。我们也希望瑞派替尼在上市以后可以进一步收集真实世界数据来指导临床更好地提高疗效，防范不良反应。
沈琳教授：很遗憾虽然我国也有较大数量的GIST患者，但是却因为种种原因未能参加INVICTUS全球研究，因此我们做了桥接临床研究，该研究也得到了国际上同行的认可。我们的桥接研究证实瑞派替尼作为四线治疗与国外研究取得了一致的结果，可以作为临床选择的依据之一，从这方面来说也具有循证医学价值。未来我们希望更多地去早期参与到全球研究当中，包括二线随机对照研究等，探索不同基因型患者对药物的敏感性，这样对未来临床指南的制定会产生很重要的影响。
我国虽然GIST发病率并不高，但是患者绝对数量并不少，希望未来能在GIST临床研究领域有更多中国数据，开展更多临床研究，早一点让中国患者对药物可及。我相信未来我们也可以不仅做桥接研究，而是深度参与到全球研究甚至领导全球研究。
积极推广CSCO临床指南，共建美好“健康中国2030”
秦叔逵教授：2015年，党和国家提出了“健康中国”的宏伟战略目标，2016年又进一步印发了《“健康中国2030”规划纲要》，明确提出2030年要使肿瘤的诊断治疗水平大幅度提高，特别是5年生存率要在现有的基础上再提高15%以上，这就给了临床工作者一个明确的任务。所以我们应积极响应国家号召，落实“健康中国”宏伟战略，在卫健委、科技部等部门指导下，积极鼓励和支持国内创新药物的研发工作。
目前，国内抗肿瘤药物研发逐渐走上正轨，这正充分体现了党和国家对于人民健康的重视，对于肿瘤防治的重视，对于医药创新的重视。因此，我们在新版指南中也要基于国家的宏伟号召，始终以患者利益为核心，以临床价值为导向，体现以人为本，体现临床价值，把握有效性、安全性、耐受性和依从性，以及用药可及性，制定更具临床指导意义的诊疗指南。
叶颖江教授：我们制定指南的目的就是为了规范GIST的诊疗行为，所以我们在指南制定的同时，也发布了GIST实操临床手册。除此之外，CSCO也将致力于在巡讲中进一步推广指南，以推动我国肿瘤规范诊疗水平的提高。未来我们将在全国范围内，组织《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》的巡讲，邀请国内外领域内专家，对于指南更新和相关内容进行深度解读，将最前沿、最先进的治疗理念推广到基层，以指导引领方向和指导实践，助力学科规范化的建设和发展。
举办CSCO胃肠间质瘤规范化诊疗会议也是我们CSCO胃肠间质瘤专委会要做的工作，目的是为了推动我国胃肠间质瘤诊疗规范的进程，促进临床肿瘤学的诊治和研究水平的提高。除此之外，我们还希望通过多种形式宣传指南内容，如邀请领域内专家点评中青年医生对指南内容的解读，或者邀请知名专家录制公开课进行分析讲解，我们也希望通过这样的活动，让更多的医生了解胃肠间质瘤的规范化诊疗。
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