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【ASCO 2016】 ESR1突变，AI治疗的阿喀琉斯之踵

2016年06月08日

来源：肿瘤资讯

POLAMA-3中 Palbociclib联合Fulvestrant治疗转移性乳腺癌疗效和ctDNA中检测ESR1突变

在既往的研究中发现，激素受体阳性的乳腺癌中，出现AI耐药的患者，发生ESR1突变率约为20%，且在原发灶和转移灶之间有明显的差别。ESR1突变发生在ER的LBD（配体结合域）部位，突变的位点多发生在Y537s和D538G两个位点。

PALOMA-3是一项随机、双盲、III期临床研究，观察在经内分泌治疗进展后的绝经前/围绝经期、绝经后HR+/HER2–转移性乳腺癌中palbociclib联合氟维司群（N=347）对照氟维司群联合安慰剂治疗(N=174)的疗效。近期研究提示ESR1突变是转移性乳腺癌获得性耐药的机制之一。血清ctDNA检测是肿瘤组织基因检测的替代方法之一。本次2016ASCO公布的Oral 的研究目的在于评价基线状态中与ESR1突变相关的因素，ESR1突变状态对于氟维司群和pal 疗效的影响，并且评价通过digital PCR 检测血清中 ESR1突变可重复性。

本次公布的研究发现，通过检测基线血清发现27%的患者存在ESR1突变，polama-3入组的为既往内分泌治疗失败的人群，可见，在内分泌治疗失败的人群中发生ESR1的突变率会较高。而对既往的内分泌治疗分析中发现，既往只使用AI的患者，ESR1突变率达29.4%，既往既使用了AI 又使用了TAM的患者ESR1突变率达32.1%，而既往使用TAM 的患者突变率为0，这说明了ESR1突变与AI 的使用密切相关。

本研究使用了digital PCR 来检测ct-DAN,论证了该种检测方法的可重复性。从521例入组PALOMA-3的患者中收集396例患者基线时血清样本，并获得患者知情同意。采用QIAamp Circulating Nucleic Acid Kit 从2mL中抽提DNA，采用Sysmex Inostics分析位于外显子5，7，8的12个ESR1配体结合域的突变。为了验证ESR1突变检测的可重复性，采用droplet digital PCR重复检测，采用droplet digital PCR方法独立检测的标本中（353/395），两种检测方法的一致性达94.1%（Kappa = 0.84）。

从疗效上看，无论ESR1突变状态，pal+ful组较安慰剂+ful组均显著延长中位无进展生存时间（PFS），无ESR1突变（9.5 vs 3.8 mos; HR = 0.44 [95% CI: 0.31‒0.62], 1-sided P< 0.0001），存在ESR1突变（9.4 vs 4.1 mos; HR = 0.52 [95% CI: 0.32‒0.87], 1-sided P= 0.0052）。可见，pal+ful 对于之前使用过AI 的乳腺癌患者提供了一个有效性选择。

综上，本次公布的POLAMA-3中关于ful+pal 在ctDNA检测ESR1突变的转移性乳腺癌患者的疗效研究的研究结果，ESR1突变率在本研究的入组人群的基线血清检测中达27%，且ESR1突变的发生与之前使用AI 进行内分泌治疗密切相关；使用digital PCR 来检测ct-DAN具有可重复性并且与droplet digital PCR的一致性达94.1%。PAL 的疗效与ESR1突变没有直接相关性，pal+ful 可以作为使用过AI治疗后进展的乳腺癌患者的有效选择。

经过AI治疗进展的转移性乳腺癌血浆ESR1突变的预后和预测价值

目的：评估AI治疗进展时的循环ESR1突变检测的预测及预后价值

方法：单中心回顾性分析，入组了持续接受一线AI治疗的MBC患者（2008/01-2010/12），ddPCR方法检测疾病进展时血浆标本中的ESR1突变率，突变状态对于OS，PFS以及后续治疗反应的影响的单变量和多变量分析。

结果：分析144例MBC患者。中位随访时间40个月，进展时，44例(30.6 %)患者发生了至少一个位点的ESR1突变(D538G 54%, Y537S 45%, Y537N 34%, Y537C 4%).这与既往研究的结果一致：在接受AI治疗的晚期ER阳性乳腺癌中，约20%-50%ER基因存在获得性ESR1突变[1]。