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中国肾透明细胞癌患者的独特基因组图谱及基因突变预后模型的建立

2022年08月04日

来源：中华肿瘤杂志

文章网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667005422000394

2022年7月，JNCC在线出版了复旦大学肿瘤医院泌尿外科叶定伟教授团队撰写的题名为“The unique genomic landscape and prognostic mutational signature of Chinese clear cell renal cell carcinoma”的最新研究。文章遴选了来自亚洲、美洲、欧洲四个不同队列登记的患者数据，对比了中西方肾癌患者（中国人群和高加索人群）关键致病基因突变谱差异，通过机器学习算法全面评估了肾癌患者的典型基因组突变特征（genomic mutation signature,GMS），并首次分析了GMS与肾癌肿瘤异质性、免疫微环境及患者的临床预后特征的关联。发现GMS模型可显著提高中国肾癌患者预后和治疗预测的准确性，为阐明肾透明细胞癌的发生发展机制和精准治疗提供全新视角。

中国和高加索人群中肾癌的基因组突变图谱差异概况

肾癌是一种常见的泌尿系统肿瘤。数据显示，我国2015年肾癌年新发病例已达到7.4万例，发病率5.4/10万高于世界人口标化发病率3.56/10万，死亡率1.97/10万高于世界人口标化发病率1.21/10万。

肾癌是一种“沉默的肿瘤”，发病隐匿，早期无典型症状。仅有6%–7%的患者会出现“血尿、腹痛、腹块”这样明显的肾癌“三联征”症状。绝大多数患者感到身体不适时，病情已经处于晚期。虽然随着体检的普及率提升，早期肾癌的检出率逐步增加，但仍有20%-30%的患者发现即是晚期，而大部分中晚期患者无法获得良好生存。

为了探究中国和西方肾透明细胞癌患者之间的基因组学异质性，叶定伟教授团队分别从复旦肿瘤中心（FUSCC）、美国癌症基因组图谱（TCGA）和CheckMate联合队列共计929例患者信息。体细胞高频突变基因信息显示PBRM1与VHL、SETD2基因存在典型的显著共突变现象（P < 0.05）；在西方CheckMate对列中，BAP1与PBRM1、KDN5C基因存在显著的突变互斥现象（P < 0.01）。通过比较中西方队列基因突变频率，发现对比西方肾癌患者致病基因组学特征，中国肾癌人群VHL、SETD2、USH2A、FSIP2、NBPF9和BRCA1的突变频率显著增加，而PBRM1、BAP1、IGFN1、PTEN、HMCN1、TP53和OBSCN突变显著减少。

这些结果表明中国肾癌人群体细胞基因突变图谱与西方高加索人群高度不一致，并揭示了中国肾透明细胞癌患者的特有的潜在分子靶点。此研究的发现有利于中国医药工作者针对中国肾癌患者的基因突变特点，加大研发力度，开发适合于中国肾癌患者的原研药物，制定适合于中国患者的个体化治疗方案，使中国肾癌患者切实获益。

GMS可预测中西方肾癌患者不良预后

研究团队接着对FUSCC队列中体细胞突变频率最高的200个基因建立了广义线型模型，确定了7个与临床预后显著相关的突变基因，包括FBN1、SHPRH、CELSR1、COL6A6、DST、ABCA13和BAP1，并依此将患者分为GMS^Mut和GMS^Wt组。结果，GMS^Mut肾癌患者表现为侵袭性进展（P < 0.0001，HR = 2.81）和不良预后（P < 0.0001，HR = 3.89）。GMS^Mut和GMS^Wt组的中位无进展生存期（PFS）分别为57个月和77个月；GMS^Mut和GMS^Wt组的中位总生存期（OS）为66 个月和81个月。

单因素和多因素Cox 分析表明GMS模型可作为评估肾透明细胞癌患者生存的独立预后因素。多因素Cox 分析结果表明GMS对总生存期具有预后评估价值（HR = 2.17, 95% CI：1.13—4.18，P = 0.020）。TCGA测试集队列数据也验证了这一结论，即GMS^Mut组中患者的存活时间短于GMS^Wt组（P = 0.020，HR = 1.85）。

GMS模型可有效预测肾癌免疫反应及肿瘤微环境状态

为探索GMS模型是否可以预测免疫检查点抑制剂（immune checkpoint therapies, ICTs）的治疗响应，研究团队还比较了CheckMate验证集队列中GMS^Mut和GMS^Wt组共454例高危肾癌患者的生存状态及对ICTs治疗的临床反应。与GMS^Mut组相比，GMS^Wt组具有更好的生存获益（P = 0.036，HR = 1.28）。

值得注意的是，GMS^Mut组的样本虽然长期生存较差，但其客观缓解率（21.55%）显著高于GMS^Wt组(10.19%)。通过转录组学数据对微环境中免疫检查点、细胞因子和肿瘤相关浸润淋巴细胞的差异表达的分析表明，GMS^Mut组中PD-1、CXCL13、ICOS、IL6、TNFSF4和TNFRSF9的表达上调，活化B细胞、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、巨噬细胞均高度浸润，提示抗肿瘤免疫反应活跃的微环境表型。总体而言，促肿瘤原性的GMS^Mut组患者虽然长期生存仍低于GMS^Wt组，但预后差异及相对危险度已低于未接受ICTs治疗的肾癌患者（对比FUSCC和TCGA队列）。此外，GMS^Mut预测了肾癌样本中免疫细胞高度浸润型的肿瘤微环境，提示这部分肾癌患者对ICTs存在积极临床响应。

总结

本研究揭示了中西方肾透明细胞癌关键致病基因的突变谱差异，基于中国肾癌人群建立的基因组突变特征模型可显著提高中国肾癌患者预后评估的准确性，为阐明肾透明细胞癌的发生发展机制和精准治疗策略的制定提供了全新视角。今年5月，叶定伟教授团队一项关于免疫联合抗血管生成（卡瑞利珠单抗联合法米替尼）用于初治和经既往治疗的晚期或转移性肾细胞癌患者中的临床研究已取得突破性成果。此外，叶定伟教授团队还于今年牵头发起了全球首个采用安罗替尼联合依维莫司“双靶”方案用于晚期非透明细胞肾癌（nccRCC）一线治疗的Ⅱ期临床研究（ALTER-UC-001），将有望填补国内外nccRCC一线治疗的空白。

主要作者简介

【通讯作者】叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿外科学科带头人、泌尿肿瘤MDT首席专家

上海市泌尿肿瘤研究所所长

复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员

中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员

中国前列腺癌联盟（CPCC）主任委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员

中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长

中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员

中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员

中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前列腺癌学组组长

NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长

NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员

晚期前列腺癌亚太共识专家委员会委员

上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长

前上海市抗癌协会理事长、国科金二审专家

亚太前列腺学会（APPS）候任主席

亚太冷冻外科学会副会长等

【通讯作者】张海梁主任医师

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任

泌尿肿瘤MDT专家、博士生导师

中国抗癌协会泌尿肿瘤微创学组副组长

上海抗癌协会理事

中国抗癌协会遗传肿瘤协作组委员

中国医疗保健国际交流促进会委员

Journalof Clinical Oncology中文版泌尿分册编委

长期从事泌尿系统肿瘤的临床诊治与基础研究工作，熟练开展泌尿生殖系统肿瘤相关的疑难重大手术，尤其擅长肾脏肿瘤的腹腔镜、机器人手术及综合治疗。近年来以第一或通讯作者在Nature Communications、Clinical Cancer Research、Cancer Research等期刊发表SCI期刊论文80余篇，单篇最高被其他研究引用达400余次，国内权威核心期刊论文发表10余篇。先后获得第24届欧洲泌尿外科年会分会场最佳论文，多次受邀参加欧洲泌尿外科年会分会场发言、美国泌尿外科年会发言和壁报交流。

【通讯作者】瞿元元副研究员

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主治医师、副研究员、硕士研究生导师

上海市生物医药行业协会精准医疗专业委员会常委

从事肾脏肿瘤、肾上腺肿瘤、前列腺癌、膀胱癌等泌尿及男性生殖系统肿瘤的临床诊治及转化研究，尤其擅长肾脏肿瘤、肾上腺肿瘤的手术和综合治疗。以第一作者或通讯作者（含共同）在Nature Communications、Cancer Research、Clinical Cancer Research等国际顶尖期刊和国内权威期刊上发表SCI论文46篇。主持国家自然科学基金青年项目和面上项目各1项、省部级人才项目2项。

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2022年08月04日

尹青

淄博市周村区人民医院 | 病理科

中国肾透明细胞癌患者的独特基因组图谱及基因突变预后模型的建立