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【JCO】Venetoclax联合Gilteritinib治疗FLT3突变的复发性/难治性急性髓系白血病

2022年07月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管近年来急性髓系白血病 (AML) 一线治疗取得了进展，但大多数患者仍发生复发性/难治性 (R/R) 疾病。采用标准化疗时，R/R AML的中位总生存期 (OS) 仅为4~7个月，这强调了新获批靶向治疗的重要性和对其他治疗选择的需求。约30%的新诊断 AML 病例发生 FMS 相关酪氨酸激酶3 (FLT3) 的激活突变，包括内部串联重复 (FLT3-ITD) 和酪氨酸激酶结构域突变 (FLT3-TKD)。FLT3-ITD 突变与新诊断和 R/R AML 患者的高复发率和生存率降低相关。FLT3抑制是 FLT3 突变 (FLT3^mut)AML 患者成功的临床治疗策略，FLT3靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) midostaurin和gilteritinib也已经获批。尽管gilteritinib单药治疗改善了 R/R FLT3^mut AML 的治疗效果，但2年 OS 率约为20%，仅少数患者达到深度和/或持久缓解。Venetoclax 是一种选择性、口服 BCL-2 抑制剂，已获批作为标准治疗，与低剂量阿糖胞苷或低甲基化药物联合治疗不适合强化化疗的新诊断 AML 患者。尽管单药 venetoclax 在 R/R AML 中的活性有限，但33项体外研究显示 venetoclax 联合 FLT3 抑制剂在临床前模型中具有协同抗肿瘤活性。因此研究者推断，这种联合治疗可能诱导驱动化疗耐药的FLT3^mut克隆更早、更深入的消除。近日，Journal of Clinical Oncology上发表了一项研究，在R/R FLT3^mut AML 患者中评价了 venetoclax 联合gilteritinib的安全性与疗效。

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研究目的

FLT3抑制剂gilteritinib是R/R FLT3^mutAML患者的标准治疗，但很少降低 FLT3^mut 的负荷或诱导持续疗效。在FLT3^mut AML 临床前模型中，观察到gilteritinib与 BCL-2 抑制剂 venetoclax 联合给药具有协同抗肿瘤活性。因此，本研究旨在评价venetoclax联合gilteritinib治疗FLT3^mut的R/R AML患者的安全性与疗效。

研究方法

这是一项 Ib 期、开放标签、剂量递增/剂量扩展研究（ClinicalTrials.gov：NCT03625505）入组了 FLT3 野生型和FLT3^mut（递增）或FLT3^mut（扩展）复发性/难治性 AML 患者。患者接受 venetoclax 400 mg 每日一次口服和 gilteritinib 80 mg 或 120 mg每日一次口服。主要目的是安全性、确定推荐的 II 期剂量和使用 ADMIRAL III 期定义的缓解标准评估的改良复合完全缓解 (mCRc) 率（完全缓解 [CR]+CR伴血细胞计数不完全恢复+CR伴血小板不完全恢复+形态学无白血病状态）。

研究结果

安全性：

共入组了61例患者 (n=56 FLT3^mut)；64%(n=36/56) 的 FLT3^mut 患者既往接受过 FLT3 抑制剂治疗。推荐的 II 期剂量为venetoclax 400 mg 每日一次和gilteritinib 120 mg每日一次。最常见的3/4级不良事件为血细胞减少 (n=49；80%)（表2）。不良事件导致 venetoclax 和gilteritinib给药中断的比例分别为51%和48%。

表2 不考虑归因，所有治疗患者中任何级别发生率≥20%或3/4级发生率≥10%的治疗中出现的不良事件

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疗效：

FLT3^mut 患者的 mCRc 率为75%（CR，18%；CR伴血细胞计数不完全恢复，4%；CR伴血小板不完全恢复，18%；形态学无白血病状态，36%），既往接受或未接受 FLT3 抑制剂治疗的患者的 mCRc 率相似（分别为80%和67%）（图2）。中位随访时间为17.5个月。中位至缓解时间为0.9个月，中位缓解持续时间为4.9个月 (95%CI：3.4~6.6)。60%的可评价 mCRc 患者 (n=15/25) 达到 FLT3 分子学缓解 (<10^-2)。FLT3^mut 患者的中位总生存期为10.0个月（图3）。

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图2 所有接受任何剂量治疗的 FLT3^mut 患者 (n=56) 和既往接受过 (n=35) 或未接受 (n=21) FLT3 TKI 治疗的患者的缓解率。

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图3 (A) 接受任何剂量治疗的所有 FLT3^mut 患者 (n=56) 的OS。(B) 既往接受过 (n=35) 或未接受过 (n=21) FLT3 TKI 治疗的 FLT3^mut 患者的OS。(C) 在 gilteritinib 后接受 (n=17) 或未接受 (n=39) alloSCT 的 FLT3^mut 患者的OS。

研究结论

无论既往是否暴露于 FLT3 抑制剂治疗，venetoclax和gilteritinib联合用药均导致 mCRc 和 FLT3 分子学缓解率提高。值得注意的是，治疗过程中需要中断给药以缓解患者的骨髓抑制。

参考文献

Naval Daver, MD, Alexander E. Perl, MD，et al. Venetoclax Plus Gilteritinib for FLT3-Mutated Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. Accepted on June 9, 2022 and published at ascopubs.org/journal/ jco on July 18, 2022:

DOI https://doi.org/10. 1200/JCO.22.00602

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny