中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 胸外科
清华大学医学部/北京协和医学院 肿瘤学 博士
亚洲胸心血管外科学会（ASCVTS）Member
中国抗癌协会（CACA） Member
腾讯AI Lab 医学顾问
中央电视台《手术两百年》纪录片 医学顾问
中国研究型医院学会/互联网医院分会 青年委员
中国抗癌协会——肺癌/食管癌专委会 Member
广东省生物医学工程学会胸心血管外科分会 委员
广东省肿瘤康复学会 委员
主要从事食管癌、肺癌的综合诊疗及临床转化研究;
已发表相关研究SCI论文45篇，其中第一或共同第一作者15篇，累计影响因子300+，总被引次数150+，包括Cancer Communications, Translational Lung Cancer Research等杂志
相关研究成果多次在重要国际学术会议上进行发言/壁报交流，如美国胸科医师学会（AATS）、欧洲胸外科医生协会（ESTS）、亚洲胸心血管外科学会年会（ASCVTS）、埃及微创胸部外科论坛、中国临床肿瘤学会（CSCO）、香港国际免疫学（IOHK）年会等;
参与编写人民卫生出版社（3部）、中南大学出版社（1部）、天津科技翻译出版社（1部）、中国医药科技出版社（1部）教学书目;
Cancer Research Journal杂志编委、Journal of Immunology Research杂志特邀主题编委。
2022年国家癌症中心发布的最新数据显示，食管癌的发病率及死亡率分别列全部恶性肿瘤的第五位和第四位，其依然是严重威胁我国人民健康的重要恶性肿瘤之一[1]。自1913年Franz John A. Torek成功开展全球首例食管癌切除手术以来，涉及食管癌外科治疗的器械、技术、理念已经发生了翻天覆地的变化[2]，但是单纯基于外科手术治疗食管癌患者的总体生存仍然无法令人满意。因此，寻求以外科手术为基础的综合治疗新模式是实现食管癌远期生存显著提升的重中之重。
食管癌的新辅助治疗是从乳腺癌引入的一个相似性治疗模式，其主要目的是使肿瘤缩小，降低肿瘤分期，消灭全身微小转移灶，从而提高食管癌根治性切除率；此外，还可通过观察肿瘤对新辅助治疗方案的反应程度，指导辅助治疗方案的选择；最终达到延长手术后患者生存时间的目的。
一、 新辅助化疗和（或）放疗
1、美国新辅助化放疗模式的探索
1997年杜克大学牵头开展的美国国内多中心Cancer and Leukemia Group B（CALGB）9781研究，是全球较早探索新辅助化放疗联合手术切除（三联治疗）对比单纯手术切除治疗可切除食管癌（cT1-3Nx）的前瞻性、随机对照III期临床研究[2]。三联治疗组所选择的化疗方案为顺铂（100mg/m2）+氟尿嘧啶（1000mg/m2；每四周重复，治疗两个周期），同步放疗总剂量为50.4Gy（1.8Gy/次），新辅助化放疗后3-8周接受手术切除。总体人群的中位随访时间为6年（三联治疗组6.1年，单纯手术组5.8年）：该研究结果达到其首要研究终点-总生存（overall survival，OS）差异（三联治疗组vs.单纯手术组：中位OS，4.48年vs.1.79年；五年OS率，39% vs.16%）。在次要研究终点方面：三联治疗组中有25例患者的手术切除标本可供病理评估，其中10例患者达到了完全病理缓解（pathologic complete response，pCR）,10例患者达到部分缓解（partial response，PR），2例患者疾病稳定（stable disease，SD），以及2例患者病理进展（progressive disease，PD）。此外,三联治疗组的中位无进展生存率(progression-free survival，PFS; 3.47年vs.1.01年)和五年PFS率(28% vs.15%)优于单纯化疗组。虽然首要和次要研究终点均达到，但是我们也需注意到该研究有其明显的缺陷：首先,在该研究设计之初,其计划招募500例患者,但在经过3年的项目实施后，仅有56例患者符合入组条件,从而被迫提前结束入组；其次,该研究入组时间为1997-2000年，食管微创外科（minimally invasive esophagectomy，MIE）技术及理念尚未推广，可能潜在影响外科手术的根治性切除和术后并发症的发生；最为重要的是,该研究中入组的食管腺癌患者占比75%，且未根据病理类型进行亚组分析，其结果可能不适宜指导我国以鳞癌病理类型为主要的食管癌人群的治疗。尽管如此，新辅助同步化放疗在可切除食管癌患者中对于OS，PFS，和病理缓解率方面的显著改善，奠定了美国食管癌患者的治疗新模式；而且现今的美国国家癌症协作网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）诊疗指南依然推荐对于可切除的食管癌患者实施新辅助化放疗。
2、欧洲新辅助化放疗模式的探索
荷兰国内的一项前瞻性、多中心、随机对照临床研究（CROSS）与美国CALGB9781研究在同一时期开展，其入组的潜在可切除（cT1N1M0或cT2-3N0-1M0）食管癌或食管胃结合部癌患者被随机分配至单纯手术组，或新辅助化放疗联合手术组（化疗方案：卡铂+紫杉醇，每周重复，共五个周期；同步放疗方案：41.4Gy/23次）[3]。其首次意向性分析结果显示：新辅助化放疗联合手术模式较单纯手术切除可降低食管癌或食管胃交接部癌患者34.3%的死亡风险（中位OS：49.4 vs.24.0个月，P=0.003；五年OS率：47% vs.34%）。随后在2021年，该研究发布了超过10年的随访结果，依然显示：与单纯手术组患者相比，新辅助化放疗联合手术组患者的绝对生存获益提高13%，死亡风险降低40%[4]。CROSS研究是迄今为止探讨食管癌新辅助化放疗联合手术模式相关临床研究中随访时间最长的报道，从而奠定了同步化放疗在食管癌新辅助治疗中的地位。欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）的食管癌诊疗指南也据此研究结果推荐新辅助化放疗联合手术作为局部晚期食管癌的首选治疗模式[5]。
值得注意的是，CROSS研究依然是针对食管腺癌为主要病理类型的高加索人种开展的临床研究。虽然该研究亦针对食管鳞癌患者进行了亚组分析，其结果显示：新辅助化放疗联合手术具有明显的生存优势（P=0.011）；且在随访长达10年后，该生存获益在食管鳞癌中依然显著（食管鳞癌，P=0.007；食管腺癌，P=0.061）；但是食管鳞癌患者占比仅为23%。此外，CROSS研究亦有其较为明显的局限性：首先，单纯手术组患者的R0切除率仅为69%，明显低于新辅助化放疗组的R0切除率（92%），以及同类型研究中单纯手术组的R0切除率（88.5-91.0%）。其次，该研究入组时间距今已有15年之久，近年来的精准放疗和MIE技术较前均有所不同。另外，该研究中选择的新辅助化疗方案-紫杉醇+卡铂，虽然在我国的食管癌临床诊治中被较为广泛的采用，但该研究设计中的化疗间期（每周重复）则极少采用，从而导致临床实际开展困难。因此，该循证医学证据用于指导我国可手术、局部晚期食管鳞癌患者新辅助治疗的价值依然有限。
3、中国新辅助化放疗模式的探索
NEOCRTE5010是一项开放、随机、多中心III期临床研究，旨在探究新辅助化放疗联合手术模式对于我国食管鳞癌患者生存的改善。该研究共入组了451例潜在可切除的（cT1-4N1M0，T4N0M0）胸段食管鳞癌患者，被随机分配至新辅助化放疗（化疗方案：长春瑞滨+顺铂，每三周重复，共两个周期；放疗方案：40Gy/20次）联合手术组和单纯手术组。诚如预期，新辅助化放疗联合手术组患者的中位OS（100.1 vs.66.5个月，P=0.025）和DFS（100.1 vs.41.7个月，P<0.001）均显著优于单纯手术组患者；而且有43.2%的患者经过新辅助化放疗后达到pCR。NEOCRTE5010研究对于指导我国局部晚期食管鳞癌患者的新辅助治疗方案选择具有较高的循证医学证据等级：首先，该前瞻性、随机对照临床研究是由国内八家大型食管癌诊疗中心共同入组完成的，是专门针对我国食管鳞癌患者开展的高质量研究。其次，入组患者所接受的手术方式是我国当前普遍采用的经右侧胸腔入路（Ivor Lewis或McKeown术式），而且强调了手术中淋巴结的评估，包括两野淋巴结清扫和全纵隔淋巴结的清扫，以及对双侧喉返神经旁淋巴结的解剖。此外，胸中段（70.5%），cT3（54.9%），以及N+（84.8%）食管鳞癌患者占入组病例的绝大多数，比较贴合当前我国可切除的食管鳞癌整体人群特点。另外，在放化疗方案制定方面，放疗均采用三维适形放疗，更加符合现今精准放疗技术的发展现状；化疗间期（每三周重复）亦比较符合我国临床实践的习惯，以及我国现有医疗资源可服务能力的现状[6]。因此，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）食管癌诊疗指南亦1A类推荐新辅助同步化放疗+食管切除术作为潜在可切除（cT1b-cT2N+，cT3-4a any N）胸段食管癌患者的综合治疗模式。
4、日本新辅助化疗模式的探索
20世纪80年代，日本临床肿瘤协作组（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）即已开展前瞻性、随机对照、III期临床研究（8201），以探讨新辅助放疗和辅助放疗对于可切除、且不伴转移食管癌患者生存的影响[7]。其结果显示：辅助放疗组患者的OS显著优于新辅助放疗组患者（五年OS率：38% vs.24%，P=0.0069）。因此，日本学者对于局部晚期食管癌的新辅助治疗方案的探索转向了化疗或同步化放疗。
JCOG9907研究是亚洲范围内较早开展的一项旨在比较局部晚期（cII-III期，但不包括cT4）胸段食管鳞癌患者在接受新辅助化疗与辅助化疗间生存差异的前瞻性、随机对照III期临床研究。其化疗方案均选择顺铂（80mg/m2）+氟尿嘧啶（800mg/m2），每三周重复，新辅助化疗组手术前接受两个周期[8]。在该研究的首要终点方面，新辅助化疗组的PFS率虽较辅助化疗组有改善趋势（五年PFS率：44% vs.39%，P=0.22）,但并未达到研究设定目标值。然而，新辅助化疗组的OS较辅助化疗组却有着显著提高（五年OS率：55% vs.39%，P=0.04）。因为该研究顺利完成其预估样本量（330例）的入组，85.4%患者完成两周期新辅助化疗，92.7%的患者采用经右侧胸腔入路的手术方式，以及93.3%的患者获得R0切除；所以其研究结果具有较高的循证医学证据等级。
上述的一系列研究均旨在证实新辅助化放疗联合手术模式优于单纯的手术治疗，但尚未解答新辅助化放疗模式是否优于未同步放疗的新辅助化疗模式。JCOG1109的研究结果或许可为我们解决这一关键问题。JCOG1109是一项前瞻性、开放、3臂随机对照的III期临床研究，旨在比较两药化疗（顺铂+氟尿嘧啶，每三周重复，共两个周期），三药化疗（顺铂+氟尿嘧啶+多西他赛，每三周重复，共三个周期），和同步放化疗（顺铂+氟尿嘧啶，每四周重复，共两个周期；放疗41.4Gy/23次）作为新辅助治疗方案的疗效[9]。该研究共纳入了601例可切除的、局部晚期（cIB-III，不包括cT4）胸段食管鳞癌患者，经过中位4.2年的长期随访后，新辅助三药化疗组患者的OS和PFS方面均显著优于新辅助两药化疗组患者：中位OS分别为尚未达到和5.6年，3年OS率分别为72.1%和62.6%（P=0.006）；中位PFS时间分别为尚未达到和2.7年，3年PFS率分别为61.8%和47.7%。虽然新辅助化放疗组患者的R0切除率（87.5% vs.85.6%）和pCR率（38.5% vs.19.8%）均高于新辅助三药化疗组患者，但是该优势并未能够转化为患者OS或PFS的显著获益（中位OS分别为尚未达到和7年，3年OS率分别为72.1%和68.3%；中位PFS时间分别为未达到和5.3年，3年PFS率分别为61.8%和58.5%）。因此，化疗（尤其三药联合化疗）作为可切除局部晚期食管鳞癌患者新辅助治疗的地位尚未改变。截至目前，日本食管癌协会依然推荐新辅助化疗作为可切除II-III期（不包括cT4）食管鳞癌的首选治疗模式；放化疗主要用于拒绝手术或有手术禁忌症的患者。
二、 新辅助免疫治疗
上述的一系列研究虽已奠定了新辅助化放疗或新辅助化疗作为可切除、局部晚期食管癌患者的标准治疗地位，但是经综合治疗后患者的总体复发率仍较高，且伴随着较高的远处转移。如针对CROSS研究长达十年随访数据上的分析结果显示：新辅助化放疗联合手术后患者的总体复发率高达49%，且包括40%的患者出现远处转移。同样，在NEOCRTEC5010研究中，新辅助化放疗联合手术组患者的远处转移率亦高于局部复发率（23.9% vs.14.1%）。从某种意义上讲，这可能受限于传统化疗自身对于肿瘤的控制能力，尤其对于远处（微）转移病灶、外周血中循环肿瘤细胞的“杀伤”能力。
PD-1/PD-L1抑制剂通过“抢占”各自受体来结合，从而阻断T淋巴细胞PD-1与肿瘤细胞PD-L1的有效结合，可打破肿瘤微环境中的免疫逃逸现象，并增强抗肿瘤T淋巴细胞的全身免疫活性，为临床治愈肿瘤提供了希望。新辅助免疫治疗或者新辅助免疫联合治疗模式相关临床研究的广泛开展，旨在传统新辅助化放疗缩小肿瘤、降低分期、实现根治性切除的基础上，联合这一新型的全身治疗药物，改善新辅助治疗后远处转移率高的失败模式。
1、新辅助免疫治疗联合化放疗模式的探索
PALACE-1研究是一项前瞻性、国内单中心、单臂的Ib期临床研究，该研究评估了帕博利珠单抗（2mg/kg，第1和22天）联合化放疗（CROSS方案）作为可切除食管鳞癌新辅助治疗的安全性和疗效[10]。最终纳入了20例患者，其中18例患者完成了设计的新辅助治疗方案及剂量后接受手术治疗，包括8例开放手术和10例MIE手术。所有入组患者均出现了新辅助治疗相关的不良反应，其中65%的患者出现≥3级不良反应。但是，所有相关不良反应均在诊疗过程中得以处理，未发生新辅助治疗相关死亡，以及治疗减量或中止事件。此外，该研究的R0切除率为94.4%，pCR率为56%，MPR率为89%。基于PALACE-1所获得的惊人研究结果，已于2020年5月启动了前瞻性、国内多中心、单臂II期PALACE-2研究，力求在更大样本量（预计入组143例患者）的基础上，进一步为新辅助帕博利珠单抗联合化放疗用于可切除、局部晚期食管鳞癌患者提供更高级别的循证医学证据。
韩国开展的一项前瞻性、单中心、单臂II期临床研究（NCT02844075），与PALACE-1研究的新辅助治疗方案几乎一致，但在手术后继续辅助帕博利珠单抗（2mg/kg，每三周重复）治疗至2年或疾病进展。共26例患者在完成新辅助治疗后接受了手术切除，但有2例患者因出现急性肺损伤而导致术后死亡。术后病理有12例（46.1%）患者达到pCR。12个月和18个月OS率分别为80.8%和73.1%。
新辅助免疫治疗联合化放疗在R0切除率方面，与以往的新辅助化放疗临床研究结果相当（94.4% vs.86.7-98.4%）；但是在术后病理的pCR率方面，新辅助免疫治疗联合化放疗模式（46.1-56%）略高于新辅助化放疗模式（40-49%）；该指标能否转换为远期生存的提高，尚存在较大的争议，需要更大样本量的III期或IV期随机对照研究来验证。此外，目前对新辅助免疫联合化放疗模式的探索，均是基于小样本、单臂的I/II期临床研究；因此，该类研究结果用于指导临床实践的循证医学证据等级较低。鉴于可切除、局部晚期食管鳞癌患者可能从新辅助免疫联合化放疗中获益，推荐参加临床试验，或者严格遵照上述研究设计来开展临床实践。
2、新辅助免疫治疗联合化疗模式的探索
NICE研究是一项前瞻性、国内多中心、单臂II期临床研究，旨在探索新辅助卡瑞利珠单抗（200mg，每三周重复）联合化疗（白蛋白紫杉醇100mg/m2，每周重复；卡铂AUC=5，每三周重复；共两个周期）用于多站淋巴结转移（cT1b-4a/N2-3/M0-1）的局部晚期胸段食管鳞癌的疗效和安全性。共招募了60例患者，最终47例患者在完成新辅助治疗后接受了手术治疗：其中20例（42.5%）患者达到了pCR，12例（23.5%）患者为主要病例缓解（major pathologic response，MPR）；所有患者均获得了根治性切除。值得注意的是，≥3级的新辅助治疗相关不良事件发生率高达53.3%。与此同时，中山大学附属第一医院开展的一项前瞻性、单中心、单臂I期研究，同样探索新辅助卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂用于cII-IIIA期胸段食管鳞癌的安全性和可行性。对于白蛋白紫杉醇的用药剂量（260mg/m2）和频次（每三周重复）与NICE研究有所不同，但却是我国临床食管癌化疗最常见的用药习惯。其结果显示：接受手术的20例患者未因新辅助治疗延迟手术时间，且均获得了根治性切除。5例（5/20，25%）患者病理结果达到pCR，10例（10/20，50%）患者病理结果达到MPR[11]。此外，另一项国内多中心、开放、单臂II期临床研究（NIC-ESCC2019），选择的新辅助治疗方案为卡瑞利珠单抗（200mg）+白蛋白紫杉醇（260mg/m2）+顺铂（75mg/m2），每三周重复，共两个周期。NIC-ESCC2019共入组了56例可手术、局部晚期（cII-IVa）食管鳞癌患者，其中51例患者接受了手术切除，均达到了完整性切除：18例（35.3%）患者实现了pCR，12例（23.5%）患者达到MPR。但是该研究≥3级的新辅助治疗相关不良事件发生率仅为11%，且无4级或5级不良事件发生[12]。
KEYSTONE-001研究是一项新辅助帕博利珠单抗（200mg）联合紫杉醇（135mg/m2，每三周重复）+顺铂（80mg/m2，每三周重复）治疗局部晚期（cT1N2M0，cT2-3N0-2M0，或者伴随高风险的cT2N0M0）食管鳞癌的国内单中心、单臂II期临床试验。该研究共招募了42例患者，其中29例接受了手术治疗，且均为机器人McKeown食管癌切除术。术后病理的MPR率高达72.4%（21/29），pCR率为41.1%（12/29）。在安全性方面，无≥3级新辅助治疗相关不良事件发生。同样，基于KEYSTONE-001研究的出色结果，一项旨在前瞻性比较新辅助帕博利珠单抗联合化疗和新辅助化放疗治疗局部晚期食管鳞癌的国内多中心III期临床研究已经启动（KESTONE-002），其或许将改变我国食管鳞癌患者的新辅助治疗模式，并提供高级别的循证医学证据[13]。
TD-NICE研究是一项替雷利珠单抗（200mg）联合白蛋白紫杉醇（130mg/m2，第1、8日）+卡铂（AUC=5）治疗可切除（cII-IVA，T2-4aNxM0）食管鳞癌的II期临床试验，新辅助治疗方案每三周重复，共三个周期。在入组的45例患者中，36例患者接受了手术切除，但R0切除率仅为80.5%（29/36）。术后的病理评估结果显示：72%的患者达到MPR，50%的患者达到pCR，其中75%的患者在新辅助治疗后获得不同程度的降期。42.2%的患者发生≥3级新辅助治疗相关的不良事件，但是没有患者因为不良事件而延迟手术。
KEEP-G 03研究是一项正在进行的，旨在评估信迪利单抗（200mg）联合三药化疗（紫杉醇脂质体+顺铂+S-1，每三周重复，共两个周期）作为可切除（cT1b-3N0或N+）食管鳞癌患者新辅助治疗可行性和安全性的前瞻性、国内多中心、单臂Ib/II期临床研究。截至2020年6月，已入组17例患者（计划入组40例），其中15例已完成了手术治疗：8例（53.3%）患者达到了MRP，4例（26.7%）患者达到了pCR，所有手术患者均获得R0切除（100%）。在安全性方面，6例（35.3%）患者出现了3-4级新辅助治疗相关不良反应；但所有的不良反应并未造成手术延期或者非预期手术并发症发生。
新辅助免疫联合化疗模式能够帮助可切除、局部晚期食管鳞癌患者获得较高的R0切除率（80.5-100%），pCR率（25-50%），以及MPR率（23.5-72.4%），且治疗相关毒副反应可控；该模式为未来治愈食管癌提供了方向和信心。但是现阶段，基于上述一系列针对可切除、局部晚期食管鳞癌新辅助免疫联合化疗模式的小样本、单臂I/II期临床研究探索，开展临床实践需较为谨慎：
首先，联用的化疗方案多种多样：不同化疗药物可对肿瘤局部免疫微环境产生差异性影响。以往的基础性研究证实紫杉醇类药物能够通过增加肿瘤细胞的抗原性，从而靶向激活肿瘤微环境中的正向免疫细胞（CD4+和CD8+ T细胞），最终最大限度地造成肿瘤细胞的免疫源性死亡[14]。在针对中国晚期食管鳞癌人群的一线信迪利单抗联合化疗模式的III期临床研究（ORIENT-15）中，亦显示信迪利单抗联合紫杉醇+顺铂方案组的PFS和OS优于联合氟尿嘧啶+顺铂方案组[15]。因此，国内现阶段新辅助免疫联合化疗模式的探索研究均选择了紫杉醇类药物联合铂类。日本国内多中心、多臂I期FRONTiER研究则继续沿用JCOG1109研究的化疗方案；在横向比较上，其仅报道的纳武利尤单抗联合氟尿嘧啶+顺铂治疗组pCR率（33.3%）和R0切除率（92.3%）均略低于PD-1抑制剂联合紫杉醇类+铂类治疗组。但是，哪种化疗方案联合免疫治疗能够兼顾降期率、R0切除率、手术难度、以及远期生存，尚需要科学、高质量的随机对照临床研究来进一步探索。此外，联用的化疗药物、频次、剂量迥异：如pCR率较高的NICE研究和TD-NICE研究选用的化疗方案均为白蛋白紫杉醇+卡铂；众所周知，白蛋白紫杉醇能够与肿瘤细胞富含的半胱氨酸的酸性蛋白靶向结合，使其高度聚集于肿瘤组织周围，降低对正常组织的损害，同时肿瘤细胞能够摄取到更多的紫杉醇，最终导致肿瘤细胞凋亡。而且，白蛋白紫杉醇不需要激素类预处理，在免疫治疗时代，其或许是免疫检查点抑制剂的最佳组合模式。最为重要的是，多项研究均已证实：白蛋白紫杉醇用于新辅助治疗具有高效缩瘤、低毒副反应、良好耐受性的优势，并且不增加手术切除难度。与NICE研究中白蛋白紫杉醇每周用药方案（100mg/m2）不同的是，NIC-ESCC2019研究中白蛋白紫杉醇调整为每三周用药，且将联用的卡铂调整为顺铂，其结果显示：虽然调整化疗药物、频次和剂量后的治疗相关毒副反应发生率和严重程度较NICE研究减低和减轻，但是pCR率却降低了7%左右。KEYSTONE-001研究的新辅助化疗用药频次与NIC-ESCC2019研究一致，但所选用的化疗药物为紫杉醇+顺铂，两项研究间的pCR率和R0切除率却相当。因此，基于理论推断新辅助免疫联合白蛋白紫杉醇+铂类模式是否优于新辅助免疫联合紫杉醇+铂类模式，是不足以指导临床实践的；同样需要未来基于严谨、科学的随机对照研究来证实。另外，目前的研究中所选择的免疫检查点抑制剂多种多样：免疫药物被视为改变新辅助治疗模式的基石，可能在新辅助治疗方案中的作用大于传统的化疗。但是，截至目前，尚缺乏类似CTONG1901研究那样的头对头研究。
综上所述，鉴于新辅助免疫联合化疗为可切除、局部晚期食管鳞癌患者带来生存获益的趋势，亦推荐该类人群参加临床试验，或者严格遵照上述研究设计来开展临床实践。
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