7月1日～7月2日，2022年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2022 China会议于济南召开。会上，来自全国各肿瘤领域的专家学者在这里解读2022 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会精彩研究、回顾2021中国临床肿瘤学年度研究进展、商榷学科发展未来。在7月1日下午的乳腺癌专场上，天津市肿瘤医院的郝春芳教授和解放军总医院的王涛教授分别就本次ASCO大会上的重磅研究进展进行了汇报，浙江省肿瘤医院的王晓稼教授与中山大学肿瘤防治中心王树森教授对此分别进行了评述。
乳腺癌专场1
本专场的主持嘉宾是解放军总医院江泽飞教授、河北医科大学第四医院（河北省肿瘤医院）耿翠芝教授和青岛大学附属医院王海波教授。
天津医科大学肿瘤医院的郝春芳教授为我们解读了2022ASCO中摘要号为507、LBA1004、1005的三篇研究，分别是早期乳腺癌内分泌治疗过程中的骨保护、晚期乳腺癌内分泌治疗CDK4/6抑制剂跨线治疗和晚期乳腺癌内分泌治疗联合AKT抑制剂精准突破，都聚焦在内分泌治疗话题。
ABCSG-18试验：地舒单抗辅助治疗可延长使用芳香酶抑制剂的早期乳腺癌患者的长期生存和保骨骼护
尽管芳香化酶抑制剂 (AI)现在是 HR 阳性绝经后乳腺癌妇女的治疗标准，但我们在临床实践中看到，使用AI的患者的骨密度下降，骨折率增加，尤其是对于老年患者，这群患者的骨折风险实际上超过了他们的乳腺癌复发风险。
先前ABCSG-18 关于骨折时间的主要终点的分析发现，与安慰剂相比，地舒单抗与骨折的显著延迟（HR 0.5；P < .0001）以及在 36 个月时更少的骨折（5.0% vs 9.6%）相关。在 73 个月时，地舒单抗与安慰剂相比，DFS 的次要终点也有所改善（HR 0.82；P =0.0260），并且5 年和 8 年的随访中维持这样的结果。
在ABCSG-18的描述性最终长期分析中，在中位8年的随访中探索了癌症存活率和骨骼健康结果，并证实了该试验先前的发现。即地舒单抗组的骨折明显少于安慰剂组（HR 0.76；P = 0.004），并且在8年时有DFS、BMFS 和OS均有所改善（约 26% vs 19%）。
该结果表明地舒单抗辅助治疗应考虑用于绝经后HR + 乳腺癌患者的常规临床治疗，并且在AI治疗期间辅助应用地舒单抗每六个月60mg是安全的，并显著减少治疗引起的临床骨折，甚至可有长期的保护作用
MAINTAIN试验：瑞博西利联合内分泌治疗使无进展生存期获得显著改善
本次ASCO大会上MAINTAIN研究公布的结果显示，与接受安慰剂联合内分泌治疗的患者相比，瑞博西利联合内分泌治疗患者的PFS显示出了具有统计学意义的改善（5.29个月vs.2.76个月），HR=0.57（95CI：0.39～0.95），P=0.006。这些数据也证实了对于CDK4/6抑制剂治疗失败后的患者，跨线再次使用CKD4/6抑制剂（瑞博西利）仍能使患者获益。
在探索性分析中，氟维司群亚组(83%患者)与安慰剂相比，瑞博西利（Ribociclib）组可降低40%的进展或死亡风险。CDK4/6抑制剂进展后，单用氟维司群的中位PFS为有限的2.76个月(95% CI :2.66-3.25)，与近期的其他试验结果相一致。而对于ERS1野生型的患者，瑞博西利联合氟维司群的获益更加明显。在氟维司群亚组(83%患者)中，ESR1突变队列的患者较少，CCND1和/或FGFR1扩增率较高。
FAKTION研究：氟维司群联合capivasertib改善芳香化酶抑制剂耐药MBC患者生存
II期FAKTION试验的既往结果显示，在AI耐药的ER阳性、HER2阴性MBC患者中，capivasertib联合氟维司群组的无进展生存期较氟维司群+安慰剂组显著延长。 在分析时，与capivasertib相关的PFS获益并不局限于PIK3CA突变激活或PTEN蛋白缺失的患者。PIK3CA (外显子1、4、7、9、20)或AKT1(仅E17K)中的任何激活突变或PTEN中的失活突变都被归为通路改变（PA）。 对于未使用靶向NGS检测的样本，除了初始发表后进行的组织AKT1 ddPCR分析外，还使用了先前报道的PIK3CA数字滴式PCR (ddPCR)结果。
在意向治疗(ITT)人群中报告了108例OS事件(成熟度77%)。 capivasertib组(n = 69)和安慰剂组(n = 71)的中位OS分别为29.3个月和23.4个月 (HR 0.66, 95% CI 0.45-0.97;p = 0.035)。
在增强生物标志物分析中，76名参与者被归类为PA，而在原始分析中为59名。 在PA组，capivasertib组和安慰剂组的OS分别为39.0和20.0个月(HR 0.46, 95% CI: 0.27-0.79;p = 0.005)。 在通路未改变(PNA)组中，capivasertib组和安慰剂组的中位OS分别为26.0和25.2个月(HR 0.86, 95% CI: 0.49-1.52;p = 0.60)。
在更新的PFS分析中，对比安慰剂组，capivasertib组对ITT人群的优势持续 (中位10.3月vs 4.8个月，HR 0.56, 95% CI: 0.38-0.81;p = 0.002)。 针对更新的生物标志物亚组的PFS分析显示，PA组PFS显著改善:capivasertib组和安慰剂组的PFS分别为12.8个月和4.6个月(HR 0.44, 95% CI: 0.26-0.72;p = 0.001)。 在PNA组，capivasertib组和安慰剂组的中位PFS分别为7.7和4.9个月(HR 0.70, 95% CI: 0.40-1.25;p = 0.23)
对于绝经后的HR+早期乳腺癌患者使用地舒单抗所获得骨保护作用不仅安全还有生存获益，在辅助内分泌的治疗中，几乎不会有生存获益，而ABCSG-18试验结果给了我们新的AI治疗期间的一种辅助治疗选择，应考虑在临床上常规应用地舒单抗。
在CDK4/6进展后的病人如今越来越多，是该更换治疗方案还是化疗？MAINTAIN试验告诉我们可以考虑跨线治疗，尽管结果不是非常理想，瑞博西利联合内分泌治疗PFS中位数为5.29个月，但依然能够提供给我们新的思路，我们希望有越来越多的联合治疗方案出现。
在FAKTION研究中，我们可以发现capivasertib主要使通路改变的亚组获益，对于ITT人群仍需要进行NGS的基因检测选择，精准检测能使我们的患者有更好的获益，我们也期待三期试验的结果。
乳腺癌专场2
在本专场中，主持嘉宾为江苏省人民医院妇幼分院殷咏梅教授、哈尔滨医科大学肿瘤医院张清媛教授和中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）潘跃银教授。
解放军总医院王涛教授为我们介绍了ASCO中摘要号为LBA3和LBA1001的研究，分别为ADC药物治疗MBC进展和TROPiCS-02研究。
DESTINY-Breast04研究：T-DXd成为HER2低表达，HR+/HR-mBC的新治疗标准
临床大约有55%的乳腺癌为HER2低表达，这类乳腺癌通常被归入激素受体阳性HER2阴性或三阴性乳腺癌，传统的抗HER2治疗对HER2低表达人群治疗无效。T-DXd是一种新型的HER2抗体缀合药物，三期临床研究DESTINY-Breast04旨在评价T-DXd对比医师选择化疗方案用于HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性。
该研究入组患者为治疗既往接受过一或二线化疗的激素受体阳性或激素受体阴性、HER2低表达的不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，按2：1的比例随机分入T-DXd组（每3周静脉注射5.4mg/kg）或医师选择化疗组（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。研究的主要终点为盲法独立中心审核的激素受体阳性患者无进展生存；关键次要终点包括全部随机化患者（包括激素受体阳性和激素受体阴性）盲法独立中心审核的无进展生存、激素受体阳性患者的总生存和全部随机化患者（包括激素受体阳性和激素受体阴性）的总生存
两组患者的基线特征相似，以全部患者的T-DXd组为例，HER2低表达（免疫组化1+）患者占58%；激素受体阳性患者占89%；大多数患者存在肝转移（71%）或肺转移（32%）。
既往治疗中位三线，其中既往二线和三线及以上治疗的比例分别为29%和61%。大多数患者既往接受过一线（54.3%）或二线（45.1%）的化疗；也有相当比例的患者既往接受过一线（28%）、二线（29%）或三线及以上（24%）内分泌治疗；76%的患者既往接受过靶向治疗，其中接受过CDK4/6抑制剂治疗患者比例达65%。
主要终点显示在激素受体阳性患者中，T-DXd治疗组中位无进展生存相较于医师选择化疗延长4.7个月（10.1比5.4个月），疾病进展或死亡风险显著降低49%（风险比：0.51，95%置信区间：0.40～0.64，P＜0.001）。在亚组分析中，整体上不同亚组患者无进展生存获益趋势一致。
次要终点显示，全部患者（包括激素受体阴性和激素受体阳性）T-DXd治疗组相较于医师选择化疗组，中位无进展生存延长4.8个月（9.9比5.1个月），疾病进展或死亡风险显著降低50%（风险比：0.50，95%置信区间：0.40～0.63，P＜0.001）。
激素受体阳性患者T-DXd治疗组相较于医师选择化疗组，总生存延长6.4个月（23.9比17.5个月），死亡风险显著降低36%（风险比：0.64，95%置信区间：0.48～0.86，P=0.0028）；全部患者T-DXd治疗组较于医师选择化疗组，总生存相延长6.6个月（23.4比16.8个月），死亡风险显著降低36%（风险比：0.64，95%置信区间：0.49～0.84，P=0.0010）。
T-DXd治疗组发生率≥20%的不良事件为恶心（73%）、乏力（48%）、脱发（38%）、中性粒细胞减少（33%）、贫血（33%）、食欲降低（29%）、血小板减少（24%）、转氨酶升高（24%）、白细胞减少（23%）、腹泻（22%）、便秘（21%）。
DESTINY-Breast04研究确立T-DXd为HER2低表达，HR+/HR-mBC的新治疗标准
T-DXd是首个与TPC相比，在PFS和OS方面表现出前所未有的具有统计学意义和临床意义改善的HER2靶向治疗药物并且所有亚组的获益程度相似，包括HER2 IHC状态和既往CDK4/6i使用情况。而安全性与已知的安全性数据基本一致，总体获益大于风险，使T-DXd成为新的标准治疗。
TROPiCS-02研究：戈沙妥珠单抗可改善经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的PFS
HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌类型。几乎三分之一的早期乳腺癌病例最终会发生转移，在 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者中，5 年相对生存率为 30%。序贯内分泌治疗（ET）联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）是转移性HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗。随着 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药性，她们的主要治疗选择仅限于单药化疗。然而，接受单药化疗的患者的预后较差。
TROPiCS-02 研究是III期临床试验，旨在评估戈沙妥珠单抗（SG）在既往接受过内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂和二到四线化疗治疗后的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效。研究共入组543例患者，按1:1随机分配至SG组和医生选择治疗组（TPC）。研究的主要终点是BICR评估的PFS，次要终点包括OS、ORR和DOR等。这次是主要PFS分析和首次期中OS分析（计划3次OS分析），中位随访时间为10.2个月。
BICR评估ITT人群的PFS结果显示，SG对比TPC具有显著的PFS改善（中位PFS 5.5 vs 4.0个月，HR=0.66，P=0.0003）。在所有标志性时间点存活且无进展的患者比例均较高，SG治疗组1年无进展的患者是TPC治疗组的3倍(21% vs 7%)。
ITT人群的OS数据显示，SG组 vs TPC组的中位OS为13.9 vs 12.3个月（HR=0.84，P=0.14）。
在既往接受过基于内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，SG证实了相对于TPC具有显著统计学PFS获益。SG还显示了相对于TPC的总体HRQoL获益。SG的安全性与既往研究一致，未发现新的安全性问题。
LBA3和LBA1001研究的成功使ADC类药物完成从HER2阳性、三阴性到HR阳性以及HER2低表达晚期乳腺癌的治疗全覆盖。
ADC药物起初在HER2+乳腺癌患者中开始使用，T-DM1为HER2靶向药物治疗后进展的HER2+MBC的二线治疗及新辅助未获得pCR的患者治疗提供了新选择，而随后的T-Dxd又改写了HER2+晚期乳腺癌的二线标准。在TNBC乳腺癌患者治疗中，针对Trop-2的戈沙妥珠单抗也明显提高了经过二线及后线化疗的转移性TNBC患者的PFS、OS。当然，对于ADC药物，我们还需要特别关注毒副反应的检测及处理。
今年ASCO大会上，ADC药物再次挑战乳腺癌的治疗边界，HR+晚期乳腺癌患者治疗格局也产生了变化。TROPiCS-02 SG药物是首个靶向Trop-2的ADC药物，对比3-5线化疗获得PFS显著延长，达到5.5个月，这也导致2022第四版NCCN指南迅速更新了对于HR+MBC患者，既往内分泌、CDK4/6i、至少二线化疗治疗进展后，考虑优先选择SG（2A）。
而DB04研究是HER2低表达领域首个阳性Ⅲ期研究，T-DXd对比2-3线化疗，PFS显著延长2倍，达到10个月，OS也显著获益，延长6个月，达到2年时间。这一研究结果，也迅速导致了2022版NCCN指南的改变。HER2低表达作为治疗分型地位的确立，打破了传统HER2二元化的情形，近期随着ADC药物地不断发展，多款ADC在HER2低表达乳腺癌展现潜力，而HER2低表达乳腺癌正在成为临床研究的热点人群，临床上，都使用IHC1+或IHC2+且原位杂交检测（ISH）阴性作为HER2低表达定义。
在未来，新的靶点（HER3、LIV1等）、ADC药物（ARX788、A166等）、生物标志物的检测（HER2 ultra low、Trop-2 high等）、联合方案（ADC+IO、ADC+TKI等）等都是探索的方向，随着药物不断地普及，也必将对中国乳腺癌患者的临床实践产生影响。
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