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【2022 ASCO儿童肿瘤】孙斐斐主治医生点评：A+AVD方案一线治疗晚期cHL的1/2期临床研究最新数据

2022年06月27日

撰稿：孙斐斐

审核：张翼鷟

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会于2022年6月3日至7日在芝加哥召开。多项儿童肿瘤相关研究公布了最新结果，其中，关于A+AVD方案用于一线治疗儿童晚期cHL患者的1/2期开放标签临床研究也公布了最新研究数据。

本期内容，【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授团队的孙斐斐医生对该研究进行介绍，并进行点评。

张翼鷟

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任
华南国家肿瘤学重点实验室课题组组长
中国抗癌协会血液病转化研究专业委员会副主委秘书长
CSCO 中国抗淋巴瘤联盟常委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟儿童及青少年学组常务副组长
中国研究型医院协会儿童肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委（第四，第五届）
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员
CSCO中国抗白血病联盟委员
中国免疫学会血液免疫学专业委员会委员
广东省医师协会血液学会常委
广东省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会常委
《中华血液学杂志》通讯编委

孙斐斐

医学博士、主治医师

中山大学附属肿瘤医院儿童肿瘤科博士
广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员
国际儿童肿瘤协会（SIOP）会员
医疗专长：从事儿童肿瘤内科治疗（化学治疗、靶向治疗、免疫治疗）。特别擅长儿童青少年恶性淋巴瘤、白血病、神经母细胞瘤、中枢神经系统肿瘤、肾母细胞瘤、骨和软组织肿瘤、肝母细胞瘤、生殖细胞瘤等各种儿童恶性肿瘤的化疗等综合治疗。

研究背景

注射用维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin）联合阿霉素、长春花碱和达卡巴嗪（A+AVD）被批准用于治疗先前未经治疗的III或IV期cHL成年患者。在这里，我们介绍一线A+AVD治疗儿童晚期cHL患者的1/2期开放标签临床研究的最新结果。

研究方法

入组年龄在5-18岁之间、CD30+、III或IV期的初诊cHL患者，在每28天为一周期的第1天和第15天接受A+AVD治疗，最多6个周期。在第1阶段，8名患者接受48mg/m²注射用维布妥昔单抗联合阿霉素、长春花碱和达卡巴嗪（AVD）治疗。从第1周期的第1天到第56天，评估剂量限制毒性（DLT）。在2期阶段，另有51名患者接受了相同的治疗方案。此处给出的结果是指1期阶段和2期阶段的组合结果。无进展生存期（PFS）定义为从第一次给药到疾病进展的时间；无事件生存率（EFS）定义为从第一次给药到治疗失败的时间，事件包括疾病进展、停药或死亡。数据截止日期为2021 年9月24日，当时所有患者均已接受至少2年的研究。

研究结果

在1期阶段，6名DLT可评估患者均未发生DLT。未达到注射用维布妥昔单抗的最大耐受剂量，48 mg/m²被确定为推荐剂量。1期和2期共入组59名患者，均完成了6周期A+AVD治疗。所有患者均经历了≥1次的治疗期间出现的不良事件（TEAE）。最常见的TEAE为呕吐（85%）、恶心（75%）和中性粒细胞减少（58%）。59名患者总计有14名（24%）出现了治疗期间外周神经病变（PN），其中10例患者在治疗结束（EOT）时PN消失；到最后一次接触时，13名患者的PN已消失，1名患者有1度感觉异常。研究中无患者死亡。第2周期治疗后，PET阴性率（多维尔1、2或3）为90%。客观缓解率（[ORR]，定义为EOT时每个独立检查机构[IRF]的完全缓解[CR]+部分缓解[PR]）为88%，76%的患者达到CR。中位缓解持续时间和CR持续时间无法估计。PFS和EFS的中位数尚未达到，这表明该组合在儿科患者群体中的疗效令人鼓舞。

研究结论

注射用维布妥昔单抗每2周48 mg/m²与AVD联合使用具有可接受的安全性，并与CD30+的初治儿童晚期cHL患者的疗效益处相关，支持A+AVD作为该患者群体的一线治疗选择。

临床试验信息：NCT02979522。

专家点评

40年前，阿霉素、博来霉素、长春碱与达卡巴嗪联合（ABVD）方案首次用于新诊断的晚期霍奇金淋巴瘤（HL）成人患者。1992年的一项III期随机临床研究显示，ABVD方案优于当时的标准治疗方案-MOPP方案。但是在接受ABVD一线治疗后，仍有约24％-39％的晚期HL患者难治或复发。在这些复发或难治性HL患者中，50%患者经挽救化疗序贯自体干细胞移植可获得长期缓解；而50%患者则在移植后复发，预后不佳。因此，临床亟需开发新的晚期HL治疗方案。

注射用维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin）,是一种抗体药物偶联物(Anti-Drug Conjugate, ADC),包含一个抗CD30单克隆抗体,附带一个蛋白酶可切割的连接物,旨在血流中保持稳定,但当它被表达CD30的肿瘤细胞内吞后能够释放MMAE（单甲基阿司他丁E）。MMAE是一种微管破坏剂和抗有丝分裂药物，进入肿瘤细胞后导致细胞死亡。2020年05月16日，中国国家药品监督管理局正式批准用于治疗复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）或CD30阳性霍奇金淋巴瘤（HL）成人患者。

2021年，《Lancet Haematol》杂志上报道了ECHELON-1临床研究的最终结果：ECHELON-1研究是一项大型国际开放标签多中心III期随机临床试验，对比维布妥昔单抗（brentuximab vedotin；A）联合AVD（A+AVD）与ABVD作为III/IV期经典HL（cHL）患者一线治疗方案的疗效。分析显示，中位随访60.9个月时，6个周期A+AVD方案的5年无进展生存率（5Y-PFS）显著高于ABVD（82.2% vs 75.3%, HR=0.68; P=0.0017）,且其生存获益与2周期治疗后的PET-CT阳性/阴性状态无关。安全性分析表明，与ABVD相比，A+AVD治疗的中性粒细胞减少伴发热症（19% vs 4%）和持续的周围神经病变（PN）的发生率更高（19% vs 9%），第二肿瘤发生率更低（3% vs 4%）。这项研究的结果显示，相对于ABVD，A+AVD用于III/IV期cHL患者一线治疗更具优势。因此，A+AVD被批准用于治疗先前未经治疗的III或IV期cHL成年患者。

基于A+AVD方案在成人中获益的研究结果，在儿童中开展了这项“A+AVD方案用于一线治疗儿童晚期cHL患者的1/2期开放标签临床研究”。这项研究共入组59名患者，均完成了6周期A+AVD治疗。虽然这项研究尚未获得生存数据，但初步数据表明，维布妥昔单抗48 mg/m²与AVD每2周联合使用在儿童中具有可接受的安全性。而且，在第2周期治疗后，PET阴性率为90%，客观缓解率（ORR）达到了88%，76%的患者达到CR。这表明A+AVD治疗策略与CD30+的初治儿童晚期cHL患者的疗效获益相关。此研究的结果表明A+AVD有望成为该患者群体的一线治疗选择。我们期待这项研究后续的生存数据报告。

参考文献

1.D. J. Straus, M. D ugosz-Danecka, S, Alekseev, et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III/IV classical Hodgkin lymphoma: 3-year update of the ECHELON-1 study. Blood. 2020;135(10):735-742.

2.David J Straus , Monika Długosz-Danecka , Joseph M Connors, et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON-1): 5-year update of an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2021; 8(6):e410-e421.

3.Moskowitz AJ, Perales M, Kewalramani T, et al. Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory Hodgkin lymphoma[J]. Br J Haematol. 2009 Jul;146(2):158-63.

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5.Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2183-9.

6.Bonthapally V, Yang H, Ayyagari R, et al. Brentuximab vedotin compared with other therapies in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma post autologous stem cell transplant: median overall survival meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2015;31(7):1377-89.

7.Arai S, Fanale M, DeVos S, et al. Defining a Hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell transplant. Leuk Lymphoma. 2013 Nov;54(11):2531-3.

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Luka