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【POST ASCO/EHA】不“植”可否?从2022 ASCO/EHA进展看DLBCL二线不可移植人群未来治疗新趋势

2022年06月21日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

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复发难治性DLBCL不可移植人群

二线缺乏标准治疗

虽然R-CHOP一线标准治疗方案可以治愈大约60%的初治DLBCL患者,但是仍然有大约30~40%患者最终进展为复发或难治性DLBCL(R/R DLBCL)1。在临床实践中,约有一半的患者由于高龄、合并症、器官功能储备不足等原因不能耐受大剂量含铂化疗方案,从而无法接受移植。即使适合移植的患者,也有大约一半患者对于挽救性化疗无反应,最终没有接受移植2。临床实践中对于不适合移植的R/R DLBCL患者的治疗方案多种多样,并不像一线治疗那样确立了一个公认的标准治疗方案。2022年EHA大会公布了一项基于美国Flaitron登记数据库(2011~2021)的真实世界研究结果显示3,相比于二线接受移植的患者,不接受移植患者二线治疗方案异质性明显更高(如图1所示),常用的方案包括R-ICE(25.3%)、BR(12.2%)、R单药治疗(6.9%)和R-GemOx(6.5%),但是其中有41%的患者接受了各种不同且小众的治疗方案(图1),进一步说明对于这部分患者临床尚未确立公认的标准治疗,仍处于不断探索的阶段。

图1.R/R DLBCL适合移植(A)和不适合移植(B)患者

二线治疗模式概览

百花齐放,不可移植患者二线治疗面临

新药“井喷”新格局

由于传统化疗或免疫化疗方案对于不适合移植的R/R DLBCL患者疗效有限,ORR大约为35%~60%,中位OS在1年左右,临床存在较大的未被满足的治疗需求2。整体治疗效果仍然有很大的提升空间,随着ADC药物、双特异性抗体、CAR-T等新型治疗方案的不断涌现,针对不适合移植的R/R DLBCL患者二线治疗的新方案层出不穷,那接下来就让我们来看看最近以及今年2022 ASCO与EHA大会上有哪些关于不可移植患者二线治疗的新进展吧。

新药代替传统治疗药物的改良模式

由于不可移植的R/R DLBCL患者的年龄偏大,一部分伴有基础疾病,对于化疗的耐受性相对比较差,所以利用新药来代替传统化疗是二线方案改良的一大趋势。

在LOTIS-2研究中,作为全球首个获批且唯一一个靶向CD19 的ADC药物, Loncastuximab tesirine单药治疗R/R DLBCL取得了ORR 48%,CRR 24%的优异疗效4,而且对于75岁以上的高龄患者ORR达到了52.4%,CRR达到38.1%。另一方面Lonca单药治疗并没有增加75岁以上的高龄患者的安全性风险,相反,75岁以上的高龄患者血液学毒性优于年轻患者。基于Lonca单药治疗在复发/难治患者,特别是高龄患者中表现了确切的疗效及良好的耐受性,研究者进一步尝试在不可移植R/R DLBCL患者中评估Lonca+R联合方案的治疗潜力。

2022年ASCO大会上公布了LOTIS-5研究(NCT04384484)的详细信息(如图2所示)5。LOTIS-5研究是一项3期、随机、开放标签、两部分、双臂、国际多中心研究。本研究招募之前至少接受过一次系统性全身治疗的R/R DLBCL患者,包括惰性淋巴瘤转化的DLBCL以及“双打击”或“三打击”淋巴瘤。本研究分为2个部分,第1部分:Lonca-R的安全性导入期,旨在确定Lonca-R联合治疗的安全性。2022年1月已完成了第1部分安全性导入期的入组与安全性数据的分析,关于LOTIS-5第一阶段详细的安全性与疗效数据结果将在后续大会上进行公布。该试验现在正继续进行随机阶段(第2部分)。在第2部分中,约330名患者将按1:1的比例随机接受Lonca-R或R-GemOx治疗8个周期。主要终点是独立中心审查评估的无进展生存期。该研究的患者招募正在进行中,中国地区的多个研究中心也正在陆续启动中。

LOTIS-5研究是全球首个在R/R DLBCL二线治疗中利用ADC药物替代化疗方案的3期注册性临床试验,研究者利用Lonca-R联合方案对比临床常用方案R-GemOx,期望利用Lonca高效低毒的特性替代传统化疗药物,最终能够在保证患者耐受性的基础上提升远期生存与生活质量。该研究顺利于今年1月份进入第二部分随机试验阶段提示Lonca-R联合方案的耐受性与安全性是较为可控的,让我们一起期待LOTIS-5最终的结果,拭目以待ADC药物能否替代传统化疗药物。

图2. LOTIS-5研究设计示意图

前面提到的LOTIS-5研究设计是利用Lonca是通过替代化疗来改良二线方案,而本次ASCO和EHA大会公布的EPCORE NHL-2研究队列5 (NCT04663347)研究则是利用CD20xCD3双特异性抗体Epcoritamab来代替利妥昔单抗,这一项I/II期临床试验旨在评估Epcoritamab联合GemOx治疗不可接受移植的R/R DLBCL患者的初步疗效与安全性(如图3所示)6。这项研究与LOTIS-5在研究设计上有几点不同:第一,Lonca-R方案为静脉注射,而Epcoritamab为皮下注射,为了缓解CRS症状,Epcoritamab需要剂量递增给药方案逐步给到患者足剂量的治疗(step-up dosing),且需要预防性使用激素。第二,LOTIS-5为固定疗程方案(8个周期),而EPCORE研究则是前4个周期使用Epcoritamab+GemOx联合方案,然后患者继续接受Epcoritamab单药治疗直至疾病进展。

图3.EPCORE NHL-2队列研究设计示意图 

在疗效可评估的25例患者中,Epcoritamab+GemOx联合方案的完全代谢缓解率(CMR)和部分代谢缓解率(PMR)分别为60% (15/25) 和 32% (8/25),中位随访9.2个月后,15例(58%)患者停止了治疗,原因包括疾病进展(6例)、不良事件(5例)、死亡(3例)和退组(1例)。18例(69%)患者发生CRS(1例为3级,其余均为1~2级),1例患者发生3级ICANS。62%的患者发生感染(3级以上占31%)。7例(27%)患者发生5级AE。EPCORE研究显示Epcoritamab+GemOx联合方案能够获得较高的ORR和CRR,但是由于样本量较小,且随访时间较短,期待后续长期数据来展示联合方案取得的高ORR能否转换为PFS和OS获益。从安全性角度来看,该研究中有69%患者发生CRS,虽然大部分都是1~2级,但仍有少数会发展为3级CRS,提示临床应用Epcoritamab+GemOx联合方案需要对患者密切监测状况。另外,该研究中有两例患者发生了与Epcoritamab相关的5级AE(1例发生小肠穿孔,1例为急性肝炎/多器官衰竭),这两例都是转化的DLBCL且经过联合治疗后达到CMR,提示研究者需要进一步评估Epcoritamab治疗转化DLBCL的安全性风险。

另一个利用新药替代传统治疗方案的研究案例就是L-MIND研究,Tafasitamab是靶向CD19的人源化Fc增强单克隆抗体,Tafasitamab单药治疗R/R DLBCL患者的ORR为26%,CRR仅为6%7。由于单药治疗疗效有限,所以研究者开展了Tafasitamab联合来那度胺(Tafa+Len)的L-MIND研究(NCT02399085)8,经过35个月的中位随访,整体80例患者的ORR为57.5%,CRR为40%,中位PFS为11.6个月,中位OS为33.5个月。80例患者中有一半(40例)是一线治疗失败患者,这部分患者的ORR为67.5%,CRR为47.5%,中位PFS为23.5个月,中位OS为45.7个月。

虽然L-MIND研究结果显示Tafa+Len这样的去化疗方案二线治疗不适合移植R/R DLBCL患者的疗效与安全性都不错,但是由于L-MIND研究毕竟是一个单臂、小样本研究,现阶段仍然无法明确Tafa+Len是否优于其他二线方案。所以研究者在今年ASCO会议上公布了一项真实世界研究RE-MIND2研究的最新数据更新9

该研究中,将Tafa+Len方案与最常用的R/R DLBCL治疗方案进行了对比,包括:免疫化疗方案(包括R-GemOx、BR等方案)、 Pola-BR方案、利妥昔单抗+来那度胺(R2)方案、CD19 CAR-T细胞疗法。在3454例患者中,分别有3010、92、92、140例患者接受了免疫化疗方案、Pola-BR、R2、CAR-T治疗。该研究利用1:1最近邻匹配法根据9个基线变量(如年龄、分期、治疗线数等)来创建匹配的患者对。

RE-MIND2研究结果证实Tafa+Len组合疗法与免疫化疗方案(包括R-GemOx、BR等方案)、Pola-BR、R2相比在OS方面显示优越性。但是在高危R/R DLBCL人群中,比如≥2个结外病灶或LDH升高患者,Tafa+Len方案与免疫化疗方案(包括R-GemOx、BR等方案)、Pola-BR、R2等方案在OS上的差异都没有统计学差异。与CAR-T方案相比,Tafa+Len方案的中位OS在数值上更长,但无统计学意义。另外,我们也需要注意由于RE-MIND2研究是通过控制9个基线变量方式在真实世界中挑选患者匹配入组,虽然患者的部分基线组间平衡性较好,但是这9个变量之外的基线特征是否平衡仍未可知(比如细胞起源、IPI评分等)。另外每个亚组的样本量相对较小(24~76对),所以未来还需要进一步在大样本临床试验中进一步证实Tafa+Len方案的优越性。

R-Chemotherapy+X(新药)模式

前面我们提到Lonca通过替代吉西他滨和奥沙利铂来改良二线治疗方案,期望能够建立高效低毒的标准治疗方案。但是大部分新药的开发策略还是较为保守的,仍然沿用传统的“add-on”策略,即在原有治疗方案基础上添加一个新药来尝试提升整体治疗方案的有效性。“add-on”策略成功的关键在于选择一个耐受性较好且疗效还有提升空间的免疫化疗方案来进行联合,比如BR和R-GemOx方案。

Polatuzumab vedotin(Pola)联合利妥昔单抗和苯达莫司汀(Pola+BR)联合方案就是“add-on”模式的成功案例之一。GO29365研究通过一个小样本的2期RCT研究评估了Pola+BR对比BR在不适合移植的R/R DLBCL患者中的有效性和安全性10。Pola+BR治疗的ORR(45% vs. 17.5%)和CR率(40% vs. 17.5%)高于BR单药治疗组,后续在扩展队列中进一步亚组分析显示Pola+BR在二线治疗人群中的ORR和CRR为74%,中位PFS和OS分别为11.5个月和18.4个月,显著高于BR组二线治疗人群的数据(中位PFS和OS分别为3.9个月和5.9个月)。80.8%患者发生3~4级不良事件,主要为血液学毒性和感染为主,20.5%的Pola+BR组患者由于不良反应停药,主要原因包括血液学毒性、外周神经病变和脓毒症。当然,Pola+BR方案在二线不可移植人群中的有效性和安全性还需要在更大样本量的临床试验中进一步验证,毕竟GO29365中只有50例和23例患者分别接受了二线Pola+BR以及BR治疗。另外,最近日本团队报道了一项小样本临床试验结果显示BR治疗二线不可移植R/R DLBCL患者ORR达到76.3%,CRR达到47.4%,经过19.5个月的随访,中位PFS和OS分别为11.9个月和29.2个月11。这项研究结果与GO29365中的BR组结果可说大相径庭,可能是由于研究入排标准的差异,也有可能是由于人种差异,毕竟GO29365中只纳入了10例亚裔患者,提示Pola-BR在亚洲人群中的获益还需要进一步临床验证。

接着,研究者为了探讨Pola与其他治疗方案联用的可行性,开展了一项Ⅲ期、多中心、开放标签、随机临床试验——POLARGO研究,旨在比较Pola-R-GemOx和R-GemOx治疗R/R DLBCL患者的安全性和有效性(如图4所示)12

图4. POLARO研究设计示意图

POLARGO研究分为2个阶段:安全导入阶段与随机对照阶段,2022年ASCO和EHA大会上报道了POLARGO研究安全性导入阶段的初步分析结果。研究纳入之前接受过至少1线系统性治疗的R/R DLBCL患者,患者接受Pola+R-GemOx治疗8个周期。主要终点为安全性和耐受性,重点关注周围神经病变(PN)事件。

安全导入阶段共入组15例患者,其中11例(73%)患者接受≥4个周期Pola-R-GemOx治疗。15例患者中只有5例患者完成8个周期的治疗。常见不良反应包括外周神经病变(53%)、便秘(33%)和疲劳(33%)。33%患者发生3~4级不良事件,以血液学毒性为主。没有患者发生5级AE。

15例患者在治疗结束时(EOT)的ORR为40%,CRR为27%。Pola-R-GemOx方案的初步疗效比Pola-BR要稍逊一筹,且去年一项回顾性研究报道R-GemOx治疗不可移植R/R DLBCL的ORR为38%,CRR为33%13。让我们一起期待POLARGO后续主要终点OS的结果揭晓。

除了Pola之外,靶向ROR1的 ADC药物Zilovertamab Vedotin(ZV)也在探索联合R-GemOx治疗不可移植R/R DLBCL患者,今年ASCO大会上公布了WAVELINE-003研究设计14,这是一项2/3期、开放标签、随机对照、剂量确定及扩展临床试验,研究中的队列A旨在评估ZV联合R-GemOx对比R-GemOx治疗不可移植R/R DLBCL患者的疗效与安全性。队列A纳入之前接受过至少1次系统治疗失败、不适合接受移植或移植失败、CAR-T治疗失败或不适合CAR-T治疗的患者。研究分为2个阶段,第一阶段入组30例患者,接受剂量递增ZV(1.5~2.5 mg/kg)+R-GemOx联合方案6个周期,确定ZV的RP2D以及联合方案的耐受性。随后患者1:1随机分组分别接受ZV联合R-GemOx或R-GemOx方案治疗6个周期,随机分组阶段计划入组200例患者,主要终点为PFS,次要终点包括ORR,DOR,OS和安全性。WAVELINE-003是首个关注二线不适合移植且不适合CAR-T人群的临床研究,标志着R/R DLBCL二线治疗迈入了更为精准化的时代,该研究现在正在患者招募过程中,期待后续结果的披露。

CAR-T细胞治疗模式

今年的EHA会议上一项口头汇报展示了liso-cel治疗不适合移植R/R DLBCL患者的初步临床疗效与安全性结果(NCT03483103)15。这项PILOT研究纳入一线治疗失败、不适合移植的R/R DLBCL患者,最终61例患者接受了liso-cel治疗,患者中位年龄74岁, 54%患者为原发耐药, 51%患者接受了桥接治疗。经过中位12.3个月的随访,ORR和CRR分别为80%和54%,中位DoR、PFS和OS分别为12.1个月、9个月和未达到。进一步深入分析发现CR患者和未达到CR患者的疗效差异非常悬殊(如图5所示)。CR与PR患者的中位DoR分别为21.7个月和2.1个月。CR、PR与SD/PD/无法评估患者的中位PFS分别为22.6个月、2.9个月和1个月,提示CAR-T治疗如果无法达到CR状态则容易快速复发/进展。常见治疗相关不良反应包括血液学毒性、疲乏、CRS和ICANS等,其中38%患者发生CRS,只有1例是3级;31%患者发生ICANS,其中3例是3级。

图5.PILOT研究的ORR(左图)与PFS(右图)结果展示

PILOT研究是首个在二线不适合移植R/R DLBCL患者中探索CAR-T治疗潜力的研究,初步研究结果显示CAR-T细胞治疗能够达到较高的ORR和CRR,但是我们同样需要关注到该研究中有46%患者未达到CR,这部分患者基本在3~6个月内复发,提示我们在临床上需要寻找合适的患者接受CAR-T治疗。另外,本研究的样本量比较小,期待后续liso-cel或其他CAR-T产品在二线治疗的大样本临床研究的结果。

点评专家简介

               
周辉 教授
主任医师、肿瘤学博士、硕士生导师

湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科主任
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
湖南省淋巴瘤诊疗中心主任
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员
中国医促会肿瘤内科分会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
CSCO抗白血病联盟委员
中国抗癌协会青年理事会理事

现有的临床实践中,针对不可移植患者R/R DLBCL患者的二线治疗选择非常多样,缺乏比较统一的标准治疗。传统免疫化疗方案的治疗效果仍然非常有限,尤其是对于一线难治性的患者。随着ADC药物、双特异性抗体、裸单抗以及CAR-T技术等新兴治疗方案的不断涌现与发展,新药联合方案正成为二线治疗发展的大趋势: 1)通过利用ADC药物替代化疗、双特异性抗体替代利妥昔单抗这样“以新换旧”的改良模式对二线方案进行升级,这种模式的优势在于避免增加方案整体药物种类,保证方案耐受性的基础上提升疗效,帮助患者改善预后及生活质量;2)在已有免疫化疗方案基础上增加一个新药,这种策略的关键在于本身免疫化疗方案的耐受性需要较好,新药加入不会导致患者不能耐受整体方案,毕竟患者一般需要接受6~8个周期的二线治疗,如果新药的加入最终影响患者整个二线治疗疗程完成率,最终会影响二线治疗的疗效;3)CAR-T治疗在可移植人群中的成功能否复制到不适合移植的二线人群还有待验证,虽然CAR-T治疗能够给治疗后达到CR的患者带来长期生存获益,但是接近一半患者不能达到CR,且多在半年内快速进展,这让我们需要思考如何才能准确筛选CAR-T治疗能够获益的患者。

参考文献(上下滑动查看)

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责任编辑:肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑:肿瘤资讯-H.K.