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2022 CGOG丨转化医学=新靶点、新机制、新mark？李健教授阐述何为CRC的转化研究

2022年06月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年6月12日，为期5日的北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组(Chinese Gastrointestinal Oncology Group，CGOG) 2022年年会正式收官。CGOG成立10余年来，为中国消化道肿瘤诊疗与研究发展不断贡献着自己的力量，成为中国消化道肿瘤不断进步的基石之一。此次会议召开之际，【肿瘤资讯】特邀采访了北京大学肿瘤医院李健教授，请他谈谈结直肠癌领域近期的前沿进展、突破以及未来的转化研究方向。

李健

主任医师博士生导师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科行政副主任药物临床试验机构副主任

CSCO临床研究专委会常委兼秘书长

CSCO大肠癌专委会常委

CSCO胃肠间质瘤专家委员会副主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委

中国抗癌协会大肠癌专委会委员

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委兼秘书长

中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委

今年ASCO会议中结直肠癌进展涵盖局部进展期/转移性结直肠癌、结直肠癌转化研究等内容，能否请您为我们分享解读下其中您比较感兴趣的研究，及其对临床实践的影响？

李健教授：今年ASCO中结直肠癌相关研究中稿率一如既往，有较多数量的研究发布，但缺少特别重磅的研究。其中一项来自美国的研究相对引人关注。

这项来自美国的研究探索了免疫治疗在MSI-H肠癌中的表现。小样本研究显示结直肠癌（CRC）患者中有3%~5%的MSI-H CRC，二、三期研究样本中增至10%~15%，但总体上仍是小众人群。但小众人群的治疗探索也不应被忽视。这项来自美国的研究中，15例MSI-H结直肠癌患者（以直肠为主）接受免疫治疗后全部达到临床完全缓解（cCR）后采取继续观察策略。这一疗效几乎达到了既往手术治疗的作用，甚至是手术治疗后辅助化疗的作用。因此这一研究结果可能对局晚期MSI-H直肠癌具有颠覆性意义。当然不可忽视的是，该研究样本量小尚不能达成一个定性结论。但与之相似的是，国内的陈功教授和邓艳红教授均在MSI-H肠癌的新辅助治疗探索中发现了较高的病理完全缓解（pCR）率。

较高的pCR率意味着患者无需再接受手术治疗，但核心问题在于术前用药完成后如何评价真正的完全缓解，如何判断pCR和cCR之间的一致性？目前我们中心主要基于MRI进行术前cCR评估，其后与术后的病理结果对比，希望找到相对靠谱的术前评估方案。只有确定了一致性的评估方法，才能对后期治疗模式的改变起到更好的指引作用。总体而言，局晚期MSI-H肠癌成为目前大家关注的热点。相信随着证据的积累，这部分人群将出现颠覆性的治疗改变，但这个改变来临之前，我们还有很多事情去做，包括疗效的验证等。

此外值得关注的是，肠癌靶向治疗的优化策略。肠癌的两大靶向治疗药物贝伐珠单抗和西妥昔单抗已上市多年，但我们仍想尽办法去优化其使用策略。本次ASCO中有多项关于抗EGFR单抗的不同治疗模式的探索，包括间断给药、贝伐珠单抗对比西妥昔单抗的疗效、抗EGFR单药的三药还是两药化疗联合策略等方案的探索。这些研究给出了一定的答案，这也是非常贴近临床实践的探索。

总体而言，今年ASCO大会中肠癌领域值得关注的内容包括两个方面，一方面是前沿的进展，如MSI-H肠癌的新辅助治疗问题；一方面是肠癌传统两药靶向治疗如何优化的问题。

除此以外，沈琳教授牵头的国产新药KRAS G12C抑制剂JAB-21822在多个实体瘤探索的Ⅰ期研究也初步发布，后续会相继公布更多数据。但相较之下，目前国外KRAS G12C的耐药机制探索的相关结果已经发布。这给了我们更多地思考——我们在新药研发上存在一定滞后性，只有我们新药研发速度加快，我们的转化研究速度才有机会跟上。

MSS型肠癌被认为是免疫冷肿瘤。请您谈谈，MSS型晚期结直肠癌的治疗现状如何？有哪些方向值得探索？

李健教授：近几年针对MSS型肠癌的研究，失败得多，而相对能看到希望的少。大家首先想到的策略是免疫联合化疗，过去一年中两项大型Ⅲ期研究均未达到阳性结果，但也给了大家一些希望。另一方面，各种抗血管生成药物仍在继续尝试，但尚没有特别好的数据报道。因此，在MSS型肠癌这部分冷肿瘤向热肿瘤转化的目前现有数据并不理想。

总体而言，个人觉得单纯的免疫检查点抑制剂在MSS肠癌全人群这条路上走下去可能比较困难。在沈琳教授带领下，我们仍在尝试筛选在既往研究中提示可能获益的人群，如老年患者、右半肠癌、RAS野生型、TMB偏高、非肝转移病人等。我们也在积极探索新型免疫治疗如双抗治疗、CAR-T细胞治疗等在这部分患者身上的疗效以获得新的方向。而近期吉林大学第一医院崔久嵬教授团队发布的细胞免疫疗法也显示出了有效人群的数据。除此之外，通过肿瘤疫苗如溶瘤病毒对冷肿瘤的免疫微环境的调节作用也是我们关注的方向之一。

转化研究推动着临床实践的进展。能否请您谈谈，近期结直肠癌转化研究的热点方向与进展？

李健教授：转化研究对于临床医生，尤其是做新药研发的临床医生尤为重要。转化研究原则上是围绕新药、新靶点进行的。即当新药出现时，首先去找它的疗效预测因子，当耐药发生后再去探寻它的耐药机制。这是围绕新药相关转化研究主要涉及的内容。

对于CRC而言，由于免疫治疗的无效人群较多，大家都在努力寻找鉴别免疫治疗有效人群和无效人群的疗效预测因子。其中更多的是针对MSI-H CRC人群。其次就是针对免疫治疗单药无效后的治疗探索。目前我们也在开展相关机制探索，希望未来有数据时跟大家分享。另一点就是，大家都在寻找靶向治疗中的标志物包括针对KRAS G12C、BRAF等探索，这都是我们感兴趣的方向。目前我们发现并非所有KRAS G12C突变都对相关靶向治疗有效，说明KRAS G12C的表达存在异质性，包括不同病灶、不同转移灶之间的异质性等。目前我们正在针对KRAS和BRAF研究收集更多的生物样本，围绕相关新靶向药物、及其耐药机制、耐药后的解决方案做一些工作，希望未来能有数据跟大家分享。

因此，我觉得未来CRC的转化研究内容包括两个方面，一是肿瘤免疫微环境的探索，一是基于新的生物标志物的疗效预测及耐药问题进行更多的转化医学研究。

责任编辑：Mikey
排版编辑：Daisy

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