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【中国好声音】陈忠平教授团队：原发/复发配对肿瘤全外显子测序揭示复发胶质瘤的基因组学异质性和演进

2022年06月16日

来源：陈忠平教授团队

成人弥漫性胶质瘤是一类高度异质性的脑肿瘤集合，尽管经过手术、放疗和化疗的治疗，但肿瘤仍无可避免的会出现复发。TCGA计划和类似项目虽然探究及完善了胶质瘤的基因组特征，然而这些研究的重点主要是未经治疗的原发肿瘤，对于复发胶质瘤的基因组特征知之甚少。

近日，中山大学肿瘤防治中心的陈忠平教授团队，对复发胶质瘤患者的原发/复发肿瘤组织样本进行全外显子测序，并结合临床数据进行比对分析研究。结果发表在Computational and Structural Biotechnology Journal（CSBJ，计算与结构生物技术杂志，2021年影响因子/JCR分区：7.271/Q1）上。中山大学肿瘤防治中心许鹏飞博士和李聪博士为共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心陈忠平教授和中山大学医学院李昕教授为共同通讯作者。

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研究方法

本研究回顾性的从中山大学肿瘤防治中心标本库及公开数据库搜集配对的原发/复发胶质瘤组织样本（N=97）及临床信息，并进行全外显子测序或者下载原始FASTQ文件。根据统一的生物信息学分析流程检测肿瘤样本的单核苷酸变异（SNVs）、小片段插入及缺失（InDels）、拷贝数变异（CNVs）以及肿瘤新抗原，并计算肿瘤细胞比例（Cancer cell Fraction，CCF），并结合系统进化树推测胶质瘤的复发模式。

研究结果

除了治疗后复发高突变样本，复发胶质瘤的突变负荷以及总的拷贝数变异并未显著增加。除了变异数量上的改变，胶质瘤的复发呈现出一种分支进化的形式，并且在这个过程中发生一些基因组选择性事件，包括KRAS的扩增、CDKN2A和MSH6缺失、以及TP53、MSH6、KMT2B、ATRX的非同义突变。除了这些潜在的驱动因素，突变特征分析显示，相对于年龄相关的突变，替莫唑胺诱导的新突变主要富集于治疗后的高突变样本。部分复发胶质瘤的驱动基因由替莫唑胺诱导产生。相较于原发胶质瘤，复发肿瘤相关突变衍生的新抗原数量和质量并无显著增加。替莫唑胺相关突变衍生的新抗原虽然数量大，但是高质量的新抗原比例相较于其他突变因素低。