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2022 ASCO｜董培教授点评：泌尿系统肿瘤研究进展

2022年06月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022 ASCO年会一如既往带来最前沿的肿瘤研究内容，肾癌方面主要关注早期辅助治疗以及晚期一线治疗的探索性分析，尿路上皮癌相关研究涉及免疫联合方案、生物标志物、新型治疗药物等方面，看点颇多，「肿瘤资讯」特邀中山大学肿瘤防治中心董培教授对本次ASCO大会上的三项重磅研究进行点评。

董培

博士，硕士生导师，副主任医师

中南大学-哈佛大学联合培养博士；
中山大学肿瘤防治中心主诊教授；
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤委员会少见肾癌协作组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委常委委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专委会委员
广东省保健协会免疫治疗分会副主任委员
广东省抗癌协会泌尿生殖系委员会委员；
广东省医师协会泌尿生殖委员会委员；
广东省泌尿生殖协会泌尿肿瘤学分会委员；
第7届羊城好医师；
中国泌尿MDT卓越医师（2019年，2021年）
CA 中文版编委
擅长：泌尿肿瘤的综合治疗，肾癌全程管理专家，微创保肾治疗复杂性肾肿瘤，高危肾癌的手术及术后辅助治疗，腹膜后复杂肿物的手术治疗

1.肾癌术后依维莫司辅助治疗的III期临床研究

1/3的RCC患者接受治疗性肾切除术后仍有疾病复发的风险。术后单独监测是多年来的标准管理策略。自2006年开始了新一代的辅助治疗试验。依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，EVEREST研究（SWOG S0931）旨在评估依维莫司辅助治疗对无复发生存期（RFS）的影响。

图1 研究设计

2011年4月至2016年9月，1545例患者被随机分入依维莫司（n=775）或安慰剂（n=770）组。

图2 患者基线特征

截止2022年2月23日，1499例合格患者中发生556例无疾病生存期（DFS）事件。与安慰剂组相比，依维莫司可以改善RFS（HR 0.85，95%CI 0.72-1.00；P1-side=0.0246）。中位RFS尚未达到，依维莫司和安慰剂组6年RFS率的估计值分别为64%和61%。与安慰剂相比，依维莫司可改善极高危组患者的RFS（HR 0.79，95%CI 0.65-0.97；P1-side=0.011）。两组总生存（OS）结果相似（HR 0.90，95%CI 0.71-1.13；P1-side=0.178）。

图3 两组RFS结果

安全性方面，依维莫司组和安慰剂组3-4级不良事件（AEs）的发生率分别为46%和11%，最常见的3-4级AEs为黏膜炎（14% vs 0%）、高甘油三酯血症（11% vs 2%）、高血糖（5% vs 0%）。

依维莫司辅助治疗可改善RCC患者肾切除术后的RFS，但没有达到名义显著水平。依维莫司对高危疾病患者的作用尤其明显。不良事件与依维莫司的安全性一致，但停药率较高。该研究结果证明进一步研究依维莫司的辅助作用和亚群有利于更多患者获益。

董培教授点评

此项高危肾癌术后辅助依维莫司术后辅助研究是目前第三个取得阳性结果的研究，相比S-TRAC研究舒尼替尼术后辅助和KN564研究帕博利珠单抗术后辅助来说，EVEREST研究采用依维莫司，一种mTor通路抑制剂，同样取得了改善RFS的阳性结果。此项研究结果有几点值得注意，首先，目前已有取得阳性结果的三项研究，是否OS获益尚未定论，S-TRAC舒尼替尼术后辅助虽然可以提高患者RFS，然而最终的长期随访数据却并没有取得OS获益数据，此项EVEREST研究最终是否可以拿到OS获益尚需长期随访数据。其次，本研究进一步细分，在极高危组中RFS获益，而在高危组中却没有显著获益，提示在临床实践中需根据患者个体情况进一步细分，选择合适的患者才可以真正从术后辅助获益。

2.Checkmate9ER研究事后分析：既往未经治疗的晚期RCC患者的缓解程度(DepOR)与临床结局的相关性

CheckMate 9ER研究中，一线纳武利尤单抗+卡博替尼较舒尼替尼显著改善晚期肾透明细胞癌患者的无进展生存期（PFS）和OS。DepOR可能是一种评估抗肿瘤疗效的有效指标。这项探索性事后分析旨在评估 CheckMate 9ER 中 DepOR 与临床结局之间的相关性。

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图4 研究设计

总体而言，接受纳武利尤单抗+卡博替尼治疗的患者比例更高，与舒尼替尼组相比缓解程度更深（CR、PR1、PR2）。

图5 按治疗组划分的DepOR亚组

纳武利尤单抗+卡博替尼组患者的深度缓解与12个月PFS率改善有关，对比舒尼替尼组，纳武利尤单抗+卡博替尼组CR率分别为94.9% vs 82.4%, PR1率分别为81.3% vs 37.5%，PR2率分别为72.1% vs 53.2%。两组缓解程度越深OS结果更好。

图6 DepOR亚组12个月PFS率和18个月OS率

纳武利尤单抗+卡博替尼组中位缓解持续时间随着缓解程度的加深而延长，但在舒尼替尼组并未发现。DepOR 亚组的总体 TRAE 率在任一组中均未发现有意义的模式。

在 CheckMate 9ER研究中，更多的患者接受纳武利尤单抗+卡博替尼治疗，与舒尼替尼相比获得了更深的缓解。更深层次的缓解通常与 PFS 和 OS 的改善有关。

董培教授点评

肿瘤缓解程度和缓解时间和预后相关已经在多项研究中证实，此次CheckMate 9ER的分析根据肿瘤缓解程度，将PR患者进一步细分为PR1、PR2和PR3，并进行对比分析，结果表明，更深层次的肿瘤缓解和PFS以及OS相关。这个应该是一个预料之中的结果，在18个月的OS分析中，纳武利尤单抗+卡博替尼治疗组中，CR和PR1（缓解程度大于80%）的患者分别为97.5%和97%，而缓解程度小于60%的PR3组仅有78.3%，提示疾病缓解程度和预后显著相关，这也许是可以做为未来评估免疫治疗的一个预测疗效的指标，为晚期深癌患者使用免疫治疗提供更精准的评估，从而制定更个体化的治疗方案。

3.TRUCE-02：替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的开放标签、单臂 II 期研究

对于多发或侵袭面积较大、经TURBT不能完全切除的肿瘤患者，在临床治疗中建议行根治性膀胱切除术。KEYNOTE-057研究阐明了免疫检查点抑制剂单药治疗在高危非肌层浸润性膀胱癌（HR-NMIBC）患者中的疗效，AEs可接受。然而，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗在NMIBC患者中的作用仍不清楚。本次ASCO会议上报告了TRUCE-02试验的初步治疗效果、安全性数据和探索性结果。

TRUCE-02是一项针对通过TURBT无法完全切除肿瘤的NMIBC患者的II期研究。主要终点为完全缓解（CR，无非肌层浸润性膀胱癌或疾病进展）。

图7 研究设计

2020年7月至2022年1月期间，共入组55例患者。42例患者完成全部3或4个治疗周期并达到主要终点。23例患者达到CR（56%，95%CI 43.6%-74.4%）。客观缓解率（ORR）为60%（N = 25/42，95%CI 45.2%-74.8%）。

图8 主要终点

中位随访9个月，28例患者保持无膀胱切除术状态（66.7%），12个月膀胱完整DFS率为62.68%。3-4级AE发生率低于2%。尿液细胞学检查显示其诊断效率为68.42%（95%CI 61.3%-75.6%），尿液FISH显示病理评估前诊断效率为45.71%（95%CI 37.7%-53.4%）。

生物标志物探索性研究发现，对于PD-L1表达，47.3%（N = 9/19）的缓解患者（CR + PR）呈阳性，50%（N = 5/10）无缓解患者（PD + SD）呈阳性。通过测序发现，AR、TCF7L2可能是预测该组患者不良结局的潜在标志物。HRR突变可预测阳性预后，NMIBC中突变可预测该治疗方案的预后。

该研究表明，替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇是一种新型治疗选择，在NMIBC中具有令人满意的获益。PD-L1表达与该治疗方案的疗效无明显相关性。WGS结果还显示，存在突变标志物可预测患者是否会从该治疗方案中获益。

董培教授点评

TRUCE-02是一项国内报道的前瞻性II期临床研究，在小样本的人群中，采用国产的替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗3-4个周期，在NMIBC患者保留膀胱和降低复发率方面取得了显著阳性结果。值得注意的是，在可疗效评估的42例患者中，其中23例达到病理证实的CR（56%）。客观缓解率（ORR）为60%，在中位随访9个月时仍有28例患者保留膀胱，而3-4级AE发生率低于2%。说明该方案的疗效显著并且安全性较高。此外，本研究中PDL-1表达和疗效无显著相关，而WGS测序中的AR、TCF7L2、 HRR突变则可能和预后相关，提示临床上需要进一步寻找精准的疗效预测指标评估预后。对于铂类化疗不耐受的患者，是否可以采用该联合方案进一步提高疗效，值得进一步研究。

参考文献

1.Christopher W. Ryan et al. EVEREST: Everolimus for renal cancer ensuing surgical therapy—A phase III study (SWOG S0931, NCT01120249). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA4500).

2.Cristina Suárez et al. Association between depth of response (DepOR) and clinical outcomes: Exploratory analysis in patients with previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC) in CheckMate 9ER. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4501).

3.HaiTao Wang et al. TRUCE-02: An open label, single-arm, phase II study of tislelizumab combined with nab-paclitaxel for high-risk non-muscle-invasive urothelial bladder carcinoma.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4507).

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire