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【Post ASCO】2022 ASCO年会亮点之溶瘤病毒前沿直击

2022年06月15日

整理：研值圈

来源：研值圈

溶瘤病毒是指可能选择性地在肿瘤细胞内复制进而裂解肿瘤细胞，但不影响正常细胞的一类病毒，包括RNA和DNA病毒，可以针对多种类型的肿瘤。早在上世纪中期，溶瘤病毒开始被尝试用于肿瘤治疗，随着肿瘤免疫治疗的发展，溶瘤病毒类药物在多种恶性肿瘤等中的治疗潜力得到越来越多的关注。2022年的全球肿瘤学盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已圆满落幕，【研值圈】现特别针对在2022 ASCO大会中出报道的溶瘤病毒类药物进行整理，内容将涵盖每款药物的作用机制以及最新研究进展，以飨读者。

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认识溶瘤病毒

溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是一类天然或经过基因改造的病毒，能够特异性地感染并杀伤肿瘤细胞，同时对正常细胞不会造成过多有害影响。最初，世界权威医学杂志The Lancet报道了流感病毒会使患者体内的肿瘤消退,由此产生了溶瘤病毒这一新兴概念，而后世界各地的研究人员就此展开了一系列的研究，如今已经有百余种不同的溶瘤病毒类药物正在进行临床前研究及临床试验。

然而由于溶瘤病毒具有很强的免疫原性，当其经静脉注入体内后，会引发机体产生不同程度的免疫应答，使得病毒被机体快速清除。此外，溶瘤病毒的肿瘤靶向性受限，导致其无法通过血液循环特异性地到达肿瘤部位，严重影响了溶瘤病毒的抑瘤效果，还会产生不同程度的不良反应。为了解决上述弊端，研究者通过构建不同类型的载体对溶瘤病毒进行装载以封闭其免疫原性，延长其血液循环时间，并进一步将溶瘤病毒与化疗、放疗、免疫治疗、光动力治疗、光热治疗等肿瘤治疗手段联合以提高其肿瘤治疗效果。

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图1 溶瘤病毒杀伤肿瘤的多重作用机制

目前开发的溶瘤药物所属病毒常见的有以下四种：疱疹病毒(HSV)、牛痘病毒(VV)、腺病毒(Adeno)、呼肠孤病毒(REO )。在某些情况下，为了提高这些病毒的潜在效力或安全性，还对溶瘤病毒进行基因修饰。溶瘤病毒根据病毒种类不同，可通过局部或全身给药，目前适应症以实体瘤为主。

2022 ASCO最新进展

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T-VEC——安进公司

2015年10月，美国安进公司以HSV-1为载体的溶瘤病毒产品talimogene laherparepvec（T-VEC）成为首个获得美国FDA批准，用于首次复发不可切除的黑色素瘤局部治疗的溶瘤病毒。T-VEC的上市对于溶瘤病毒具有里程碑的意义，极大推动了溶瘤病毒的全球研发和商业开发。

T-VEC是由疱疹病毒herpes simplex 1通过基因工程改造制备的一种溶瘤病毒。T-Vec直接注射到肿瘤组织，可在肿瘤细胞中大量复制并释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）诱导癌细胞死亡。同时释放的肿瘤特异性抗原可以激活免疫系统对肿瘤进行第二次打击。

RP系列溶瘤病毒——Replimune公司

RP1是Replimune公司通过专有溶瘤病毒技术平台Immulytic™开发的首要候选产品，基于一种专利的新的单纯疱疹病毒株，通过表达GALV-GP R融合蛋白和GM-CSF，最大限度地提高肿瘤杀伤效力、肿瘤细胞死亡的免疫原性和激活全身抗肿瘤免疫应答。

RP2和RP3都是RP1的衍生品，RP2同样为一款溶瘤单纯疱疹病毒，共表达GM-CSF，GALV-GP R(-)和抗CTLA-4，目前处于临床开发阶段。RP3被设计为能够同时表达四种分子：细胞融合蛋白GALV-GP R(-)、抗CTLA-4，CD40L和4-1BBL；旨在通过免疫共刺激途径激活进一步刺激抗肿瘤免疫反应。

Voyager V1——Vyriad公司

Voyager-V1是Vyriad公司溶瘤水疱性口腔病毒（Vesicular Stomatitis Virus，VSV）平台下主打的溶瘤病毒疗法。VSV是一种具有低人血清阳性率的子弹形反义RNA病毒，并通过添加两个基因进行遗传修饰。其中人类干扰素β基因（IFN-β）编码一种天然的抗病毒蛋白，以增强抗肿瘤免疫反应并增加肿瘤特异性；而甲状腺碘化钠同向转运蛋白（NIS）基因编码的NIS蛋白可以对病毒的传播进行成像。Voyager-V1将干扰素基因导入病毒的基因组当中，使病毒能够在癌细胞中快速复制，并可以刺激免疫反应。同时，Voyager-V1还插入了碘转运体NIS基因，便于使用SPECT或PET成像技术跟踪病毒的扩散。

OrienX010——奥源和力公司

OrienX010是奥源和力以单纯疱疹病毒为载体开发的新型基因治疗药物，并拥有自主知识产权，曾获得卫生部国家重大新药创制项目支持。OrienX010是一种经重组减毒的复制型HSV-1溶瘤性载体，OrienX010基因组中删除了HSV-1的致病基因，并插入了编码人GM-CSF的DNA片段，能够选择性地在肿瘤细胞中进行病毒复制，导致肿瘤细胞裂解死亡，同时释放肿瘤抗原，并通过载体表达的GM-CSF蛋白激活全身抗肿瘤抗原的特异性免疫反应。

TILT-123——TILT公司

TILT-123是TILT公司研发的一种武装溶瘤腺病毒（armed oncolytic adenovirus），这种溶瘤病毒不但能够在肿瘤内部复制，裂解肿瘤并且释放肿瘤相关抗原，而且可以产生免疫刺激细胞因子TNFα和IL-2。这些因子不但可以刺激病毒的复制，而且可以达到进一步激活T细胞免疫反应的作用。这一病毒的另一个优势是它不会在正常细胞中繁殖，而且可以使用肿瘤内注射或者静脉注射给药。

ONCOS-102——Targovax公司

ONCOS-102是由Targovax开发的一种经过基因改造的表达GM-CSF的溶瘤腺病毒，能够选择性地感染癌细胞并在其细胞内复制，已被证明能够激活免疫系统产生肿瘤特异性免疫反应。

其作用机制分为三步：（1）激活免疫系统：溶瘤病毒直接注射入肿瘤内，感染癌细胞释放癌症特异性抗原；（2）训练T细胞：抗原提呈细胞（APC）在淋巴结提呈特异性抗原，产生肿瘤特异性T细胞；（3）攻击癌症：肿瘤特异性T细胞在体内循环，识别病变部位杀死癌细胞。

LOAd703——LOKON Pharma 公司

LOAd703是一种修饰型oADV，携带免疫刺激转基因TMZ-CD40L和4-1BBL。在临床前研究中显示可选择性溶解肿瘤细胞，诱导抗肿瘤细胞毒性T细胞反应，减少髓源性抑制细胞(MDSC)浸润，并诱导肿瘤消退。

2015年5月4日，FDA授予Lokon Pharma的LOAd703治疗胰腺癌的孤儿药资格。

CG0070——乐普生物

CG0070是一款溶瘤病毒抗肿瘤药物，是一种基因修饰的5型腺病毒（Ad5），被修饰后包含癌症选择性启动子E2F-1和免疫细胞刺激因子GM-CSF基因，选择性地在Rb调控缺陷的肿瘤细胞内复制并裂解肿瘤细胞。癌细胞的破裂会释放出肿瘤源性抗原和随病毒一起表达的GM-CSF，从而刺激全身性抗肿瘤免疫反应。

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

研值圈Sci Value Hub—为医疗创新贡献价值

2022年06月22日

夏月琴

盐城市第七人民医院（盐城市公共卫生临床中心、盐城市职业病防治院） | 肿瘤内科

溶瘤病毒是一类天然或经过基因改造的病毒，能够特异性的感染并杀伤肿瘤细胞，同时对正常细胞和组织没有影响。准确利用好溶瘤病毒的特点改善临床难治复发的肿瘤患者的生存质量生存时间是目前研究的热点。