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【2022 ASCO】Andrea Cercek教授介绍LBA5：单药 PD-1 阻断或可颠覆传统“三明治”治疗模式

2022年06月13日

编译：Bree

来源：肿瘤资讯

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于6月3日至7日于美国芝加哥正式召开，会议期间来自全世界肿瘤领域的专家教授及科研工作者将展示自己最新的科研成果，目前ASCO官网已公布会议摘要。

LBA5的研究主题是单药 PD-1 阻断作为错配修复缺陷局部晚期直肠癌的根治性治疗。

以下为Andrea Cercek教授在2022 ASCO年会Late-Breaking Abstract Session分会场的精彩陈词！

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Andrea Cercek教授介绍LBA5：单药 PD-1 阻断或可颠覆传统“三明治”治疗模式

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Andrea Cercek：局部晚期直肠癌常采用多模式治疗，包括化疗、放疗和手术相结合。虽然这种治疗组合通常可实现根治，但放疗辐射、手术往往降低患者生活质量，造成并发症如肠道及膀胱功能障碍、性功能障碍、不孕症，以及高达30%患者的永久性造口。由于存在这些合并症和毒性反应，肿瘤界致力于寻求无需化疗、放疗及手术治疗即可使患者临床完全缓解的治疗策略。错配修复缺陷型直肠癌约占所有局部晚期直肠癌的5 %~10% 。虽然该数字看似甚微，但其对全球患者有着极大的影响，每年都会波及40,000~75,000病例。从转移性环境中，我们得知，错配修复缺陷型直肠癌患者对化疗较为耐受、反应不佳。同时，高达30%的局部晚期直肠癌患者在化疗后出现疾病进展。然而，免疫检查点抑制对转移性错配修复缺陷型肿瘤非常有效。在结直肠癌中，特别是在转移性环境中，我们预计完全缓解率约为10%。

Andrea Cercek：因此，鉴于以上数据，我们提出假设：在错配修复缺陷的局部晚期直肠癌中，利用单药PD-1抑制剂可以替代单纯化疗、化疗联合放疗，或化疗联合放疗加手术。为了验证这个假设，我们设计了一项2期研究，入组患者均患有局部晚期直肠癌，同时为2期或3期和错配修复缺陷。我们有效地更换了化疗，并用PD-1单克隆抗体dostarlimab取而代之。每三周给予dostarlimab一次，累计六个月，总共九个给药周期。我们非常密切地监测患者的治疗情况。然后在六个月结束时，对患者进行了全面评估，其中包括直肠MRI、PET-CT以及肠镜检查。若患者为临床完全缓解（无可见肿瘤），则有机会观察并等待（W&W）非手术治疗，这意味着每四个月进行一次非常详细的评估，无需进一步治疗。若有残留病灶，患者将接受标准治疗，即放化疗；若此后达到临床完全缓解，则再次提供接受观察并等待（W&W）非手术治疗的机会，若此后未达到临床完全缓解且有残留病灶，他们将接受标准的手术治疗，即全直肠系膜切除术。

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图1.试验设计

Andrea Cercek：我们的招募目标是30名受试者。我们的目标如下。本研究有两个共同的主要终点。首先是单独使用PD-1阻断剂或放化疗的总缓解率。第二个是病理完全缓解率和临床完全缓解。次要目标是安全性和耐受性。今天提供数据基于到达第一个主要终点。总体缓解定义为一项临床评估，包括直肠MRI和肠镜检查，分为疾病稳定、部分缓解、接近完全缓解或完全缓解。临床完全反应要求经内镜检查（通过可视化和数字检查）肿瘤完全消失，并且肿瘤及直肠MRI上完全消失，包括原发性淋巴结和淋巴结消失。我们的零假设是总缓解率将低于25%。这是基于局部晚期结肠癌对新辅助化疗7%的缓解率。拒绝零假设需要≥11名患者出现缓解。

Andrea Cercek：到目前为止，我们已经收集到18名出现缓解的患者。以下是他们在基线时的人口统计和疾病特征（图2）。

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图2.患者基线水平

可以看到，中位年龄是54岁。但年龄范围很大，从26岁至78岁。我想强调的是，这些患者中的大多数肿瘤体积较大。因此，这些患者很可能需要化疗、放疗和手术三联组合的标准治疗。其次，这些肿瘤均为MSI-H。平均肿瘤突变负荷（TMB）为67，范围从36至106。我们在完成六个月全程治疗的患者中使用dostarlimab阻断PD-1。第1例患者是一名38岁的女性，其肿瘤巨大且淋巴结阳性。在完成六个月的治疗后，我们注意到肠镜检查肿瘤消失了，同时在MRI上未发现存在肿瘤的证据。故该患者达到临床完全缓解，这显然是本次试验一个非常激动人心的开始。第2例患者是一位30岁的女性，直肠出血约三个月，在就诊和确诊前约两周，其粪便口径发生变化，出现盆腔疼痛。我们注意到其直肠中有一个大的、近乎阻塞的肿块，该肿块存在错配修复缺陷，随后该患者被诊断出患有Lynch综合征。肿块在直肠MRI上清晰可见。你可以在PET-CT上看到她膀胱正下方的一个亮点。因此，正如我所提到的，我们非常密切地关注患者的研究。所以第一次评估是在六周时。你可以直观地看到此时已经有明显缓解。这实际上被分级为用黄色框表示的部分缓解。但在临床上，仅在两剂给药之后，该患者感觉明显好转，肠道正常化并不再伴有骨盆疼痛。在3个多月后，该患者经内镜显示已获得临床完全缓解，如绿色框所示。在核磁共振检查中，显示几乎达到完全缓解，仍然存在一些可见的肿瘤。在PET上，肿瘤也完全消失了。而该患者完成后六个月的治疗后，已达到临床完全缓解。而且令人欣喜的是，这种情况已经持续了近两年。由此可见，我们的前两位患者均达到临床完全缓解。

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图3.2号患者治疗评估

Andrea Cercek：不仅如此，迄今为止共有14名患者100%对dostarlimab单药产生了临床完全缓解。没有人接受放疗和手术。蓝线表示临床完全缓解者。黄色的点指出他们达到临床完全缓解的时间。我们的大多数患者在六个月时如此，三个月时也有。中位随访时间为6.8个月。但是随访时间范围很大，从0.7至将近24个月。所有患者均无病。我想请您注意最后四名患者，这四个人仍在接受治疗。18号患者已经在三个月内实现了临床完全缓解，但仍在治疗中。 15、16和17号患者，三人都有反应。他们至今仍在接受治疗。以下是我们的主要观察结果。我们注意到前14 名连续患者的临床完全缓解率为100% 。我们注意到没有3级或4级不良事件。随访期间未见疾病复发。但需要更长时间的随访来确定这种治疗的持久性。

Andrea Cercek：总之，我们相信这些数据为免疫疗法提供了更多支持，强调了生物标志物驱动治疗的益处，换句话说，我们应该将精准医学应用早期疾病中。错配修复缺陷的肿瘤不可知指征有可能降低多达3%至4%包括化疗、放疗和手术在内的确定性治疗（或许在所有类型癌症中）。这有可能很快触及现代化疗、放化疗及手术可能难以企及的领域。我很高兴地宣布，新英格兰医学杂志将同一时间刊登本研究全文！

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图4.NEJM同步刊登全文

专家点评

中山大学肿瘤防治中心陈功教授

LBA5注定是改变实践的研究！MSI-H的局晚期直肠癌，标准治疗将要从传统的“三明治”模式（术前同步放化疗- TME手术-术后辅助化疗）转变为新型模式：单纯新辅助免疫治疗，然后观察等待（W&W）。放疗、手术将成为挽救性手段。

丹娜—法伯癌症研究所Kimmie Ng教授

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从LBA5我们可以得知，对于II-III期dMMR直肠癌患者，6个月的dostarlimab是一种很有前景的新治疗方法。但仍需要更大规模的多中心临床试验和更长的随访时间以及DFS和OS终点。其次，识别病理完全缓解的预测生物标志物对指导治疗至关重要。

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Luka

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