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【2022 ASCO】周琦教授点评PESCO试验：MVP-S联合方案在晚期卵巢癌的探索

2022年06月10日

来源：肿瘤资讯

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2022年6月3日~7日在美国芝加哥以线上+线下的会议形式举行。铂耐药卵巢癌治疗方法有限，寻求新的治疗方法与治疗方案是研究热点。本次ASCO会议也报道了诸多研究进展，本期邀请重庆大学附属肿瘤医院周琦教授对口头报告专场展示的PESCO试验结果予以点评。

周琦

重庆大学附属肿瘤医院、主任医师、教授、二级专技岗、博士生导师

国际妇癌联盟（IGCS）教育委员会委员
全国首席科学传播专家
中国抗癌协会常务理事
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会（CGCS）前任主任委员
中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会副主任委员
全国宫颈癌防治协作组副组长
中国优生优育协会CSCCP副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会妇产科专业委员会副主任委员
中华预防医学会肿瘤预防与控制专委会常委
重庆市医师协会肿瘤医师分会会长
重庆市医学（妇科学）首席专家

帕博利珠单抗、maveropepimut-S和低剂量环磷酰胺治疗晚期上皮性卵巢癌：来自PESCO试验I期及扩展队列研究结果

摘要号：5505

题目

Pembrolizumab, maveropepimut-S, and low-dose cyclophosphamide in advanced epithelial ovarian cancer: Results from phase 1 and expansion cohort of PESCO trial.

背景

铂耐药卵巢癌（Platinum-resistant ovarian cancer，PROC）预后差。多肽癌症疫苗Maveropepimut-S（MVP-S，即DPX-Survivac）利用基于脂质体PDX递送平台，诱导CD8 T细胞对肿瘤抗原survivin产生特异性反应，通过免疫应答来治疗survivn高表达的肿瘤细胞。MVP-S与帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Pemb）和低剂量环磷酰胺（Cyclophosphamide，CPA）联合使用有望增强免疫反应，本研究旨在评估该方案在铂耐药复发卵巢癌患者中的安全性和有效性。

方法

研究为2阶段设计。I期剂量递增队列纳入所有病理亚型的铂耐药复发卵巢癌，MVP-S包括2个剂量水平（DL），初始剂量0.25ml，然后加强剂量0.25mL（DL1）或0.5mL（DL2）SC q6w，联合环磷酰胺（每隔一周 50mg BID）和帕博利珠单抗（200mg q3w）。使用3+3设计进行剂量递增。剂量限制性毒性（Dose-limiting toxicities，DLT）定义为根据CTCAE v4.03标准评估的G4非血液学毒性，≥G3持续性非血液学毒性、实验室检测值异常或发热性中性粒细胞减少症，≥G2持续注射部位皮肤溃疡（>1周）或过敏/免疫反应。在初始剂量和首次加强剂量治疗后21天内，如果每6例患者≤1例出现DLT，则认为剂量水平是安全的。

第2阶段扩展队列（P2EC）仅纳入高级别浆液性（HGSOC）或子宫内膜样卵巢癌，接受推荐的第2阶段剂量（RP2D）治疗。每6周评估一次反应。根据RECIST 1.1，治疗有效被定义为12周内至少2/10经历部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）。主要终点是总有效率（ORR），次要终点包括安全性、PFS和OS。在治疗前后进行活检和抽血，以进行基因组分析、免疫分析和ctDNA分析。

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研究设计

结果

研究纳入26名患者，其中24名患者进行了安全性评价（8名DL1，6名DL2，10名P2EC）。HGSOC占第一阶段研究的62%以及第2阶段研究的100%。中位年龄为61岁（49-78岁）。患者前期治疗线数的中位数为4（1-7）。MVP-S治疗周期的中位数为2（1-8周期）。

在DL1剂量组，G4/G3/G2不良事件分别发生在1/3/7名患者中，DL2剂量组的数字分别为0/3/6。在DL1剂量组，G3/G2免疫相关不良事件（irAE）和注射部位反应（ISR）发生于1/1和1/3名患者中；DL2剂量组的数字分别为1/0和2/2。由于DL2剂量组出现肾炎和G3 ISR，DL1被选为RP2D。无不良事件符合DLT。第2阶段研究队列中观察到5个G3（1个irAE，0个ISR）和28个G2（0个irAE，3个ISR）不良事件。

在第1阶段研究中，1例MSI-H透明细胞癌亚型患者在26个月的随访后仍为CR，2名患者为PR，6名患者为SD。第2阶段扩展队列中有1个PR和3个SD，其中1名PR和2名SD患者在≥12周时仍有应答。

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图1. DL1、DL2、P2EC疗效分析

结论

MVP-S联合低剂量CPA和Pemb的应用是可以耐受的，并且在多线治疗的PROC的扩展队列中达到了疗效终点。免疫基因组相关分析正在进行中。

点评

晚期上皮性卵巢癌经手术和辅助化疗后多数可获得完全缓解，但复发率高，反复复发导致铂耐药、化疗不敏感或不耐受。铂耐药卵巢癌治疗方法有限，寻求新的治疗方法与治疗方案是研究热点，各种联合治疗方案均在探索中，免疫检查点抑制剂治疗无论是单药还是联合抗血管生成治疗和联合化疗均没有取得满意疗效。

为何联用MVP-S、PD-(L)1抑制剂和环磷酰胺

Survivin在卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等多个实体瘤和血液系统肿瘤中有高表达。已经在多个实体瘤种临床试验研究发现survivin在肿瘤细胞的分化、增殖、浸润和转移中发挥了重要作用。Maveropepimut-S疫苗（MVP-S）作为一种靶向survivin的癌症治疗性疫苗，由survivin为基础的合成肽和一种可增加药物活性的佐剂组成，经纳米级脂质体包裹，皮下注射给药，抗原递呈细胞聚集到注射部位，让更多的幼稚T细胞在体内生成肿瘤靶向T细胞，从而发挥抗肿瘤作用。I/II期DeCidE1试验（NCT02785250）的研究显示，皮下注射的多肽癌症疫苗maveropepimut-S（DPX-Survivac）治疗复发性卵巢癌患者，其中57.9%的受试者为铂耐药，在23.8个月的随访中，使用该疫苗治疗的患者总生存率为44.9%，中位生存期为19.9个月，显示出良好的抗肿瘤效果，是一种非常有前景的靶向药物。

免疫检查点抑制剂靶向PD-1或PD-L1可以在肿瘤部位重新激活T细胞，但往往肿瘤T细胞耗竭，PD-1/PD-L1抑制剂难以发挥很好的疗效，仅在PD-L1阳性和MSI-H的患者中疗效更好。MVP-S可增加肿瘤患者T淋巴细胞，更好的发挥T细胞抗肿瘤作用，也可增加免疫检查点抑制剂抗肿瘤效果。

环磷酰胺是一种烷化剂，直接破坏肿瘤DNA，直接杀伤肿瘤细胞，低剂量环磷酰胺可增加骨髓中多种细胞因子，如VEGF和IL-1 6等的表达，并特性地招募巨噬细胞并激活多种基因，增强巨噬细胞的吞噬能力。发挥肿瘤作用。

利用多态癌症疫苗联合免疫检查点抑制剂和低剂量抗肿瘤药的联合治疗，无疑是一种激活机体免疫功能的有效组合，有望增强铂耐药卵巢癌免疫治疗效果。

MVP-S联合方案在晚期卵巢癌中的研究

有多项临床试验着眼于联合使用MVP-S在晚期卵巢癌中的应用，在一项多中心、随机、开放的DeCidE1(NCT02785250) 1/2 期临床试验中，研究人员研究了maveropepimut-S 与CPA在复发性卵巢癌患者中联合使用的安全性和有效性，在23.8个月的随访中，疫苗治疗的总生存率为 44.9%，该患者群体的中位OS为19.9个月。另一项I/IB期临床试验( NCT01416038 )表明，MVP-S与低剂量的环磷酰胺联合时，具有良好的耐受性，并对肿瘤细胞有持续的高免疫反应。评估 MVP-S 联合IDO1抑制剂Epacadostat和低剂量环磷酰胺治疗IB期临床试验( NCT02785250 ) ，进行性了复发卵巢癌的安全性、耐受性和有效性研究。MVP-S 已被FDA快速通道认证作为晚期卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的维持治疗药物，欧洲药品管理局批准为治疗卵巢癌的孤儿药。
2022年AACR报道了MVP-S联合帕博利珠单抗和环磷酰胺治疗晚期、转移性膀胱癌的临床研究结果，表明即使患者曾接受PD-(L)1治疗，联合用药也是一种耐受良好的有前景的方案。一项针对晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的MVP-S联合帕博利珠单抗和环磷酰胺三药联合II期临床试验( NCT03029403 )也已注册。
2022年ASCO报道的这项研究，系PESCO试验I期及扩展队列研究结果，即多肽癌症治疗性疫苗MVP-S联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗和环磷酰胺治疗铂耐药卵巢癌的剂量探索性研究。研究结果表明：0.25ml剂量水平联合帕博利珠单抗和低剂量环磷酰胺用药具有良好的耐受性和安全性。这一研究结果具有较好临床意义及价值，铂耐药卵巢癌通常经历过多线化疗，治疗耐受性差，研发毒性小、耐受性好的治疗方案尤为重要，本研究结果为开展下一步的铂耐药卵巢癌临床试验研究提供了安全有效的剂量选择依据，还可以开拓在其他难治性肿瘤治疗的探索。

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Luka

2022年08月12日

杨大夫

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

这一研究结果具有较好临床意义及价值，铂耐药卵巢癌通常经历过多线化疗，治疗耐受性差，研发毒性小、耐受性好的治疗方案尤为重要，本研究结果为开展下一步的铂耐药卵巢癌临床试验研究提供了安全有效的剂量选择依据，还可以开拓在其他难治性肿瘤治疗的探索。

2022年06月15日

袁素娟

复旦大学附属金山医院 | 肿瘤科

2022年06月15日

袁素娟

复旦大学附属金山医院 | 肿瘤科