美国当地时间2022年6月3日～6月7日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大召开。作为肿瘤界备受关注的交流盛会，此次ASCO年会上，对于早期肺癌的治疗，新辅助免疫治疗依然热度不减，精准放疗技术在早期肺癌中的应用也有很多问题值得探讨。
中国之声：首次比较新辅助免疫联合化疗不同治疗周期的疗效
新辅助免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗在可手术切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有良好的疗效，但其使用周期尚不确定，在大多数临床试验中应用2-4个周期。基于此，浙江大学医学院附属第二医院邱福铭教授牵头开展了一项II期研究，旨在评估2个周期对比3个周期新辅助信迪利单抗联合化疗在可手术切除的IB-IIIA期NSCLC患者中的疗效和安全性。
图1 研究设计
2020年6月至2021年9月，共有60例患者符合入组条件并接受了新辅助治疗。两组患者基线特征均衡。
主要终点：在55例R0切除的患者中，3个周期组的主要病理学缓解（MPR）率（41.4%，12/29）比2个周期组（26.9%，7/26）提高了14.5%（P=0.260）。
图2 主要终点：MPR率
次要终点：3个周期组和2个周期组的完全病理缓解（PCR）率分别为24.1%（7/29）和19.2%（5/26）（P=0.660）；两组客观缓解率（ORR）无统计学差异（55.2% vs 50%，P=0.701）。
MPR亚组分析：与非鳞癌（12.5%，3/24）相比，鳞癌患者的MPR率（51.6%，16/31）明显更高（P=0.002），PCR率和ORR也观察到相似的趋势。在鳞状亚组中，新辅助治疗3个周期的MPR率为60%，而2个周期的MPR率为43.8%（P=0.366）。同时，非鳞状亚组的MPR率分别为21.4%和0%(p=0.239)。PD-L1 TPS≥45%的患者肿瘤缓解情况更好。
图3 组织学类型与肿瘤反应
2个周期组有89.7%的患者按计划进行了手术，3个周期组这一比例为93.5%。3个周期组没有增加手术风险和术后并发症。安全性方面，两组患者耐受良好，5%（3/60）患者出现了3级免疫相关不良事件。
该研究为首个比较新辅助免疫联合化疗不同治疗周期的随机研究，与2个个周期相比，3个周期的新辅助治疗可以获得更高的MPR率，并且在大多数亚组中获益一致。与非鳞状NSCLC患者相比，鳞状NSCLC患者MPR率更高。PD-L1表达对病理反应有一定的预测价值。同时额外一个周期的新辅助治疗耐受性良好。总而言之，对于可切除NSCLC患者，尤其是鳞癌患者，新辅助免疫联合化疗周期越长，MPR率越高。
新辅助免疫联合化疗作为标准治疗模式再添新证
NSCLC占所有肺癌病例的80%–85％，约20%的NSCLC被诊断为IIIA期（N2）疾病，这些患者预后较差，5年生存率约为36%。既往研究显示，只有一小部分患者经诱导化疗可达到pCR，而新辅助免疫治疗有望明显改善患者预后。CheckMate 816研究显示纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗可带来 pCR 和无事件生存期（EFS）的双重改善。
NADIM II 研究是一项开放标签、多中心、单臂II期试验，旨在评估纳武利尤单抗联合标准化疗用于可切除IIIA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。其研究入组人群、方案设计等和 CheckMate 816 研究有所不同。
图4 研究设计
主要终点：ITT人群BIPR评估的pCR。pCR定义为切除的肺和淋巴结中存活肿瘤细胞为0%；未接受手术的患者归为无应答者。次要终点：BIPR评估的MPR（存活肿瘤≤ 10%）、ORR、毒性和潜在的预测性生物标志物。
2019年2月8日至2021年11月11日期间，共入组90例患者，其中有效患者86例。结果显示，在ITT人群中，与化疗相比，新辅助纳武利尤单抗+化疗pCR率显著提高（36.8%vs 6.9%；RR 7.88[99%CI 1.7-36，51]；P = 0.0068）。
图5 主要终点：pCR
与化疗相比，新辅助纳武利尤单抗+化疗改善了MPR率(52.6%vs 13.8%)以及ORR(75.4%vs 48.2%)。纳武利尤单抗+化疗组与化疗组3-4级AE的患者比例分别为25%和10.3%，未发生5级治疗相关AE。
图6 次要终点：MPR和ORR
pCR患者的PD-L1 TPS（中位数70%，IQR 5-90%）高于无应答者（中位数0%，IQR 0-37.5%，P = 0.0035）。pCR率随着PD-L1 TPS表达增加而升高(< 1%：14.3%；1-49%：41.7%；≥50%：61.1%；P = 0.008)。预测pCR的AUC为0.728(95%CI 0.58-0.87；P = 0.001)。
NADIM II 研究再次证实了免疫联合化疗对比化疗新辅助治疗可切除的IIIA期NSCLC患者，pCR明显提高，安全性可耐受，不妨碍手术进行。此外，PD-L1 水平对 pCR 率具有一定的预测价值。
肺癌切除术术中质量指标与术后生存率的关系
手术切除是早期NSCLC的主要治疗手段，5年生存率为60-80%，癌症复发率为20-40%。既往研究发现，术中质量控制指标（QM）与术后生存改善相关。ASCO年会上一项回顾性队列研究，基于当前治疗指南，定义了5个手术QM：及时手术（诊断后12周内）、微创方法、通过肺叶切除术的解剖切除、充分的淋巴结采样（≥10个淋巴结）和阴性切缘，旨在开发反映这些QMs与OS相关的手术质量评分系统，并加以验证。
该研究纳入了2006年至2016年间接受手术治疗的9628名退伍军人。中位随访时间为6.2年(2.5-11.4年)。构建了从0（不符合QM）至100（符合所有QM）的标准化评分。评分越高表明风险校正的OS和RFS逐渐改善。
图7 OS和RFS
图8 在NCDB队列中进行验证
该研究表明，早期NSCLC的手术质量差异较大，手术质量评分系统可以改善患者的OS。
新辅助放化疗vs新辅助化疗用于Ⅲ-N2M0期NSCLC无明显生存获益
III-N2期NSCLC是一种异质性疾病，治疗选择存在争议。诱导治疗作为多模式治疗的一部分是III-N2期NSCLC的标准治疗。本次ASCO年会上一项基于人群的研究探讨了新辅助化疗联合放疗对生存的影响。
该研究共纳入1175例患者，其中799例(68.0%)接受新辅助放化疗，376例(32.0%)接受新辅助化疗。中位年龄为63岁(IQR：56-69)，T2占比最多(N=561，47.7%)，其次是T4(N=243，20.7%)、T1(N=228，19.4%)和T3(N=143，12.2%)。773例(65.8%)患者为非鳞癌。上叶是最常见的原发肿瘤部位(N=788，67.1%)。
结果显示，新辅助放化疗中位OS略高于单独化疗（51个月vs.47个月，p=0.61），中位CSS较高（75个月vs.59个月，p=0.39），但差异均无显著统计学意义。
图9 OS和CSS
校正后，年龄、T3-T4、非鳞癌、下叶原发、切除淋巴结阳性和肺切除术均是OS和CSS较差的独立预测因素。
图10 亚组分析
IPTW分析显示新辅助放化疗患者OS和CSS无明显生存优势（HR=1.15，95%CI：0.95-1.40和HR=1.12，95%CI：0.90-1.39）。
该研究表明，在N2期NSCLC患者新辅助化疗的基础上加用放疗未达到明显的生存获益，甚至放疗相关的不良反应很可能会严重影响患者的生活质量。在确定III-N2M0期NSCLC患者多模式治疗的最佳选择和顺序时，应考虑多种预后因素。
局限期小细胞肺癌：高剂量每日一次放疗vs 标准每日两次放疗
目前，局限期小细胞肺癌的标准胸部放疗方案依然是45 Gy BID加速超分割方案,随着放疗技术的进步，每日一次胸部放疗可以提升到60 Gy及以上。2021年ASCO年会上公布的CALGB 30610研究结果显示，与标准45 Gy每日两次（BID）胸部放疗相比，高剂量70 Gy每日一次（QD）胸部放疗未显著改善OS，两组疗效相似。近年ASCO年会上公布了CALGB 30610研究患者生活质量数据，有助于临床医生为患者选择最佳放疗计划。
调查问卷：FACT-L、FACT试验结局指数-肺癌(FACT-LTOI)、FACT-食管癌进食和吞咽指数、ECOG急性食管炎量表、医院焦虑抑郁量表(HADS)、EQ-5D和一个评估吞咽困难的单独项目。时间点：开始放射治疗后的第3、5、7、12、26和52周。研究的主要终点是第12周时的FACT-LTOI和FACT进食和吞咽子量表。
417例患者同意参与患者报告研究，基线时问卷完成率为87%，第52周时完成率为71%。
研究显示，在第3周时，QD组的FACT-L总评分平均恶化明显低于BID组（-1.0 vs -7.0；P=0.003）。第3周时，QD组的FACT-LTOI平均恶化显著低于BID组（-2.9 vs -7.6；P=0.003），第12周时更高（-7.6 vs -2.8；P=0.03)。
图11 FACT-L总评分和FACT-LTOI结果
第52周时，QD组的FACT-E变化更好（0.75 VS -0.68；P=0.05）。急性食管炎评分平均增加（1.06 vs 2.89；P<0.001）和吞咽困难（0.39 vs 1.14；P<0.001）在第3周时BID组显著更高，在第12周时QD组更高。
图12 急性食管炎评分和吞咽困难情况
QD组在3周时EQ-5D指数平均恶化也较少（-0.04 vs 0.03；P=0.002)。第5周时QD组HADS焦虑的平均恶化显著更低（-1.99 vs -0.95;P=0.03)。
图13 EQ-5D指数和HADS焦虑情况
在其余时间点，两组之间无其他显著差异。在QD组25.5%的患者认为治疗不方便，而BID组为33.0%。
该研究结果表明，两种放疗方案均耐受良好。QD组在第3周时生活质量评分更好，但在第12周时较差，并被认为较为便利。
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2.Mariano Provencio-Pulla et al.Nivolumab + chemotherapy versus chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable stage IIIA NSCLC: Primary endpoint results of pathological complete response (pCR) from phase II NADIM II trial.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 8501)
3.Brendan Heiden et al.Intraoperative quality metrics and association with survival following lung cancer resection.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 8502)
4.Marah Akhdar et al.Neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy for patients with stage III-N2M0 non-small cell lung cancer (NSCLC): A population-based study.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 8503)
5.Apar Kishor Ganti et al.Comparison of quality of life in patients randomized to high-dose once daily (QD) thoracic radiotherapy (TRT) with standard twice daily (BID) TRT in limited stage small cell lung cancer (LS-SCLC) on CALGB 30610 (Alliance, Sub-study CALGB 70702).J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 8504)
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