2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如期举行，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域，靶向治疗以及免疫治疗依然是关注焦点。NSCLC靶向治疗领域重点关注MET 14外显子跳跃突变（METex14）、KRAS突变、EGFR 20号外显子插入突变（EGFR 20ins）及EGFR靶向治疗后耐药问题。免疫治疗领域主要关注免疫耐药后治疗抉择。
本文汇总了ASCO会议上晚期NSCLC领域METex14、KRAS突变和EGFR 20ins靶向治疗及免疫治疗进展。
MET 14外显子跳跃突变
Amivantamab用于MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC——CHRYSALIS研究数据更新[1]
Amivantamab是一种靶向EGFR和MET的全人源双特异性抗体，被批准用于治疗含铂化疗失败且携带EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC。鉴于其双特异性，研究人员进一步在CHRYSALIS研究MET-2队列中，对Amivantamab用于MET 14号外显子跳跃突变（METex14）NSCLC患者的疗效进行了探索。
CHRYSALIS是一项Amivantamab治疗晚期NSCLC患者的I期剂量递增/剂量扩展研究。主要纳入标准方案治疗失败/无法接受标准治疗且携带原发性METex14的晚期/转移性NSCLC患者。入组患者在第1周期接受Amivantamab 1050 mg（患者体重<80 kg）或1400 mg（≥80 kg）治疗，每周一次，此后每两周接受一次Amivantamab治疗。
截至2022年4月11日，共纳入55例METex14患者。中位年龄为70岁，58%为女性，18%的患者合并脑转移，中位既往系统治疗线数为2。
所有患者总体客观缓解率（ORR）为33%：9例患者既往未接受过系统性抗肿瘤治疗，ORR为57%，中位无进展生存（PFS）尚未达到；18例既往未接受过MET抑制剂治疗，ORR为47%，中位PFS为8.3个月；28例既往接受过MET抑制剂治疗，ORR为33%，中位PFS为4.2个月，与CHRYSALIS研究之前报道的Amivantamab不良反应谱相似，该队列中最常见的（≥25%）任意级别TRAEs包括输液反应（69%）、痤疮样皮炎（40%）、甲沟炎（38%）、皮疹（31%）、疲劳（31%）、低白蛋白血症（27%）和口腔炎（27%），最常见（≥5%）的3级以上TRAEs为呼吸困难（7%）和输液反应（5%）。
Amivantamab在原发性METex14 晚期/转移性NSCLC中显示出抗肿瘤活性，包括既往曾使用MET抑制剂治疗的患者。该研究仍在扩大入组队列中，后续将公布更新的研究结果。
KRAS突变
KRAS突变对晚期NSCLC患者一线免疫治疗疗效的影响——来自FDA的汇总分析[2]
回顾性研究发现，KRAS突变可能给接受免疫治疗的晚期NSCLC患者带来更多获益。本研究使用递交给FDA的临床试验数据，汇总分析了KRAS突变状态对晚期NSCLC一线免疫治疗疗效的影响。
共纳入12项一线使用免疫治疗的随机对照研究和1430例患者，其中39%（555例）的患者携带KRAS基因突变，11%（157例）的患者携带KRAS G12C突变。KRAS野生型患者与携带KRAS突变基因或G12C突变患者的基线临床病理学特征相似。三组患者接受免疫联合化疗的ORR分别为51%、46%和47%，中位总生存（OS）分别为18.7、22.4和20.8个月；接受单药免疫治疗的ORR分别为33%、37%和33%，中位OS分别为16.4、16.2和11.8个月；仅接受化疗的ORR分别为32%、33%和44%，中位OS分别为14.9、17.1和17.5个月。
对于携带KRAS突变的晚期NSCLC患者，接受一线免疫联合化疗的获益与野生型患者相当，且化免联合治疗较仅接受免疫或仅接受化疗可带来更多的获益。然而，该研究纳入的G12C突变患者样本量较小，相关数据解读需谨慎。
KRYSTAL-1研究——Adagrasib（MRTX849）在KRAS G12C突变晚期/转移性NSCLC患者中的疗效和安全性评价[3]
KRAS在肿瘤细胞增殖和侵袭中发挥重要作用，KRAS G12C突变在NSCLC中发生率约为14%。Adagrasib是一种KRAS G12C抑制剂，能选择性结合KRAS G12C，并使其不可逆地锁定在非活性状态，已在I/IB期研究中初步证实其疗效和安全性。
KRYSTAL-1是一项多队列I/II期研究，该研究评估了Adagrasib单药或联合治疗方案用于KRAS G12C突变晚期实体瘤的疗效。研究者在本次ASCO会议中首次披露了Adagrasib 600 mg BID口服用于既往含铂化疗和抗PD-1/L1治疗失败NSCLC患者的疗效数据。
截至2021年10月15日，共纳入116例携带KRAS G12C突变的NSCLC患者，中位随访时间为12.5个月。所纳入的患者中位年龄为64岁，56%为女性，分别有16%和84%的患者ECOG体能状态评分为0和1，98%的患者既往曾同时或先后接受免疫和化疗两种系统治疗，既往接受系统治疗的中位线数为2，21%合并中枢神经系统转移。
疗效方面，所有患者总体ORR为43%（48/112，包括1例完全缓解），疾病控制率为80%（89/112）。所有患者中位疗效持续时间（DOR）为8.5个月，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月。
97%的患者出现任意等级的治疗相关不良反应（TRAEs），43%的患者出现3级以上的TRAEs，2例患者因TRAEs死亡，8例患者因TRAEs导致治疗中断。最常报告（≥25%）的任意等级TRAEs是腹泻（63%）、恶心（62%）、呕吐（47%）、疲劳（41%）、ALT/AST升高（28%/25%）和血肌酐升高（26%）。常见的3-4级TRAEs包括恶心（4%）、疲劳（4%）和ALT升高（4%）。
Adagrasib对携带KRAS G12C突变的NSCLC患者显示出良好的疗效和耐受性。对比西他赛二线治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的III期随机对照临床研究正在进行中（NCT04685135）。
EGFR突变
Amivantamab联合Lazertinib用于奥希替尼和含铂化疗失败的EGFR突变NSCLC——CHRYSALIS-2研究结果更新[4]
研究背景：Amivantamab是一种EGFR-MET双特异性抗体。Lazertinib是一种高度选择性，可投过血脑屏障的第三代EGFR-TKI，具有针对EGFR激活突变、T790M和脑转移病灶的活性。Amivantamab联合Lazertinib在此前的临床前研究和小规模临床试验中展示出良好的疗效。研究者报告了CHRYSALIS-2（NCT04077463）研究中Amivantamab联合Lazertinib用于奥希替尼和含铂化疗耐药的EGFR突变NSCLC队列（队列A）最新研究结果。
队列A纳入奥希替尼和含铂化疗治疗失败的EGFR 19号外显子缺失或L858R突变NSCLC患者，入组患者接受Amivantamab 1050mg静脉输液联合Lazertinib 240mg口服。主要研究终点为ORR，其他研究终点包括DOR、PFS、OS和不良反应。
研究共纳入162例患者，中位年龄为61.5岁，男性患者占比35%，分别有30%和70%的患者ECOG体能状态为0和1，脑转移患者占比41%。疗效方面，中位随访时间为10个月，由独立评审委员会（BIRC）评定的ORR为33%（包括2例完全缓解），中位DOR为9.6个月，中位PFS为5.1个月，中位OS为14.8个月。
安全性方面，最常见的TRAEs为输液反应（67%）、甲沟炎（52%）、皮疹（44%）、低白蛋白血症（43%）和口腔炎（39%）。最常见的3级以上TRAE为输液反应（8%）、呼吸困难（8%）、低蛋白血症（7%）和痤疮性皮炎（5%）。导致Amivantamab或Lazertinib减量、停药或同时停药的TRAEs发生率分别为35%、9%和7%。
在奥希替尼和含铂化疗失败的NSCLC患者中，Amivantamab联合Lazertinib显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控安全性。
CLN-081用于EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）NSCLC患者的I/IIa期研究初步结果[5]
EGFR ex20ins在NSCLC中发生率约为2-3%，此类患者预后比携带常见EGFR突变的患者更差。尽管近期靶向EGFR ex20ins的新药已获批用于临床，但不良反应尤其是靶向野生型EGFR相关的不良反应发生率较高。CLN-081是一种新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有广泛的抗EGFR突变（包括ex20ins）活性，并且对EGFR ex20ins的选择性高于野生型EGFR。
I期研究中剂量递增方法采用加速滴定（AT）和rolling-six设计。主要纳入既往含铂化疗治疗失败、携带EGFR ex20ins的复发性/转移性NSCLC患者，并允许脑转移灶稳定的患者入组试验。IIA期扩展队列给药剂量为100mg BID。
研究纳入73例患者，年龄中位数为64岁，56%的患者为女性，分别有30%和70%的患者ECOG体能状态评分为0和1，36%的患者曾接受EGFR-TKI治疗，38%的患者存在脑转移灶。在100mg BID剂量组中常见（≥15%）的TRAEs包括皮疹（82%）、腹泻（36%）、甲沟炎（31%）、疲乏（21%）、皮肤干燥（18%）、干眼症（18%）和脱发（15%），各有1例（3%）患者出现3级以上贫血和AST升高。此外，分别有13%和5%的患者因TRAEs导致药物减量和治疗中断。
研究结果表明，CLN-081具有良好的安全性，在<150mg BID剂量组中未出现3级以上皮疹和腹泻。CLN-081也具有不错的疗效，在100mg BID剂量组中ORR为41%，中位PFS为12个月。
免疫治疗耐药后治疗抉择
雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗对比标准治疗在免疫耐药后NSCLC患者中的疗效：随机对照II期临床研究的OS结果[6]
VEGF可诱导抑制性肿瘤免疫微环境，雷莫芦单抗（VEGFR单抗）可促进抗肿瘤免疫，存在逆转PD-1单抗治疗耐药的可能性。
本研究中将免疫治疗获得性耐药定义为既往PD-1/L1单抗治疗至少84天后出现疾病进展。根据PD-L1表达水平、组织学类型和治疗意向对入组患者进行分层，并随机分配至标准治疗（SOC）或雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗组（R+P）组。主要研究终点为OS，次要终点包括ORR、DCR、DoR、PFS和不良反应。
2019年5月17日到2020年11月16日，研究共入组136例患者，其中67例进入SOC组，SOC组治疗方案包括多西紫杉醇联合雷莫芦单抗、多西紫杉醇单药、吉西他滨单药、培美曲塞单药或最佳支持治疗。另有69例进入R+P组，SOC组合R+P组两组患者基线特征大致相近。
疗效方面，R+P组和SOC组中位OS分别为14.5和11.6个月（HR=0.69，80%CI 0.51-0.92，P=0.05）。R+P组和SOC组中位PFS分别为4.5和5.2个月（HR=0.86，80%CI 0.66-1.14，P=0.25）。
OS和PFS亚组分析中，所有亚组均支持R+P组生存结局优于SOC组，无论是PD-L1表达状态、组织学类型和共突变基因状态。此外，两组患者ORR分别为22%和28%，中位DoR分别为12.9和5.6月。
安全性方面，R+P组和SOC组3级以上TRAEs发生率分别为42%和60%，其中SOC组更常见胃肠道和血液学毒性，而R+P组更常见血管相关不良事件。
相较于现有的标准治疗，雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗在免疫耐药后NSCLC患者中显示出更好的疗效和安全性，为免疫治疗获得性耐药的NSCLC患者提供新的治疗选择。
卡博替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可改善肿瘤免疫微环境，促进抗肿瘤免疫。COSMIC-021（NCT03170960）是一项多中心、IB期临床研究，以评价卡博替尼（C）+阿替利珠单抗（A）在晚期实体肿瘤中的疗效和不良反应。在COSMIC-021研究中，C+A在既往接受过免疫治疗的NSCLC患者队列（队列7）中表现出可观的临床活性。在此，研究者报告C7扩大队列的最新数据，以及探索性队列20中单用C的研究结果。
主要纳入既往接受过1种免疫治疗和≤2种系统抗肿瘤治疗后进展，且无EGFR、ALK、ROS1或BRAF V600E突变的IV期非鳞NSCLC患者。入组患者接受C 40mg QD口服联合A 1200mg Q3W静脉输液（队列7）或单用C 60mg QD口服（队列20）。主要研究终点是RECIST v1.1评估的ORR。次要研究终点为安全性，探索性终点包括DOR、PFS和OS。
截至2021年11月30日，队列7纳入81例患者，中位随访时间为24.7个月；队列20纳入31例患者，中位随访时间为21.5个月，两组间基线特征基本相近。疗效方面，队列7和队列20的ORR分别为19%和6%，DCR分别为80%和65%。队列7中PD-L1 < 1%、≥ 1%和未知PD-L1表达水平的患者ORR分别为11%、20%和24%。队列7和队列20的PFS分别为4.5和3.4个月，OS分别为13.8和9.4个月。
安全性方面，队列7和队列20分别有16%和10%的患者因不良反应导致治疗中断，任意级别TRAEs发生率均为100%，而3-4级TRAEs发生率分别为53%和71%。
卡博替尼单用或联合阿替利珠单抗在免疫检查点抑制剂治疗后进展的晚期NSCLC患者中均显示出客观的疗效和安全性。
其他免疫治疗进展
PD-1/PD-L1单抗联合或不联合化疗用于PD-L1≥50%晚期NSCLC一线治疗的生存结局数据——来自FDA的汇总分析[8]
目前，对于PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者，FDA批准的一线治疗方案包括免疫治疗单药、免疫治疗联合化疗、双免联合等方案，但目前尚不清楚相较于免疫单药治疗，免疫联合化疗是否能改善患者疗效和预后。
研究者汇总了PD-1/PD-L1单抗联合或不联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者的临床试验数据，对其中PD-L1 TPS≥50%的患者进行分析，比较两种治疗方案之间OS、PFS和ORR的差异。所有分析均对患者年龄、性别、种族、ECOG体能评分、组织学类型和吸烟史等协变量进行了校正。
研究共纳入12项随机对照试验中3189例患者，其中接受免疫联合化疗和免疫单药治疗的患者分别有455和1298例。分析发现，化免联合组和免疫单药组的中位OS分别为25.0和20.9个月（HR=0.82，95%CI 0.62-1.08），中位PFS分别为9.6和7.1个月（HR=0.69，95%CI 0.55-0.87），ORR分别为61%和43%（OR=1.2，95%CI 1.1-1.3）。
然而，不同于总体人群，在亚组分析中发现，年龄在75岁以上的老年患者使用免疫单药治疗可能会取得比免疫联合化疗更好的OS和PFS。
这项基于前瞻性试验数据的探索性分析发现，对于PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者，免疫联合化疗具有更好的PFS和ORR，但OS差异不显著。此外，对于75岁以上的老年患者在免疫治疗的基础上加用化疗并不能获得额外收益，这提示我们在进行临床决策时需要充分考虑治疗的风险和获益。
Eftilagimod alpha联合帕博利珠单抗一线治疗转移性NSCLC患者的疗效及安全性——任意PD-L1表达状态人群的数据更新[9]
Eftilagimod alpha（Efti）是一种可溶性LAG-3蛋白，能与MHC II类分子结合，介导抗原递呈细胞（APC）和CD8+ T细胞活化，已在动物实验和I期临床研究证明其疗效和安全性。相比于单用帕博利珠单抗（Pembro），用Efti激活APC和T细胞可引起更强的抗肿瘤反应。在此，研究人员报告了TACTI-002 II期试验中Efti联合Pembro一线治疗任意PD-L1表达状态转移性NSCLC队列的研究结果。
未经系统性抗肿瘤治疗的转移性NSCLC患者（任意PD-L1表达状态）接受Efti 30mg Q2W + Pembro Q3W 8个周期，续贯Efti + Pembro Q3W 9个周期，之后接受Pembro Q3W单药治疗16周期。每8周进行一次影像学检查，并集中评估PD-L1。主要研究终点为iRECIST评估的ORR，次要终点包括根据RECIST 1.1评估的ORR、耐受性、DCR、PFS、OS和探索性生物标志物。
从2019年3月到2021年11月，共纳入114例患者。中位年龄为67岁，74%为男性，分别有37.7%和62.3%的患者ECOG体能状态评分为0和1，鳞状和非鳞NSCLC分别占比35.1%和63.2%，PD-L1 TPS < 1%、1-49%、≥50%的患者分别占比32.5%、35.1%和27.2%。
安全性方面，任意级别的TRAEs发生率为99.1%，3级以上TRAEs发生率为51.8%，23例（20.2%）患者因TRAEs中断治疗。
疗效方面，共有114例患者经各分中心研究者评估疗效，iRECIST评估的ORR为38.6%（包括2例完全缓解），DCR为73.7%。任意PD-L1表达状态、PD-L1 ≥ 1%、PD-L1 ≥ 50%的患者中位PFS分别为6.9、8.4和11.8个月。
Eftilagimod alpha联合帕博利珠单抗一线治疗任意PD-L1表达状态的转移性NSCLC患者显示出良好的疗效和安全性。
[1] Matthew Krebs, Alexander I. Spira, Byoung Chul Cho, et al. Amivantamab in patients with NSCLC with MET exon 14 skipping mutation: Updated results from the CHRYSALIS study. 2022ASCO, abs 9008.
[2] Erica C. Nakajima, Yi Ren, Jonathon Joseph Vallejo, et al. Outcomes of first-line immune checkpoint inhibitors with or without chemotherapy according to KRAS mutational status and PD-L1 expression in patients with advanced NSCLC: FDA pooled analysis. 2022ASCO, abs 9001.
[3] Alexander I. Spira, Gregory J. Riely, Shirish M. Gadgeel, et al. KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced/metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation. 2022ASCO, abs 9002.
[4] Catherine A. Shu, Koichi Goto, Yuichiro Ohe, et al. Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non–small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: Updated results from CHRYSALIS-2. 2022ASCO, abs 9006.
[5] Helena Alexandra Yu, Daniel Shao-Weng Tan, Egbert F. Smit, et al. Phase (Ph) 1/2a study of CLN-081 in patients (pts) with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (Ins20). 2022ASCO, abs 9007.
[6] Karen L. Reckamp, Mary Weber Redman, Konstantin H. Dragnev, et al. Overall survival from a phase II randomized study of ramucirumab plus pembrolizumab versus standard of care for advanced non–small cell lung cancer previously treated with immunotherapy: Lung-MAP nonmatched substudy S1800A. 2022ASCO, abs 9004.
[7] Joel W. Neal, Armando Santoro, Santiago Viteri, et al. Cabozantinib (C) plus atezolizumab (A) or C alone in patients (pts) with advanced non–small cell lung cancer (aNSCLC) previously treated with an immune checkpoint inhibitor (ICI): Results from Cohorts 7 and 20 of the COSMIC-021 study. 2022ASCO, abs 9005.
[8] Oladimeji Akinboro, Jonathon Joseph Vallejo, Erica C. Nakajima, et al. Outcomes of anti–PD-(L)1 therapy with or without chemotherapy (chemo) for first-line (1L) treatment of advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) with PD-L1 score ≥ 50%: FDA pooled analysis. 2022ASCO, abs 9000.
[9] Enriqueta Felip, Margarita Majem, Bernard Doger, et al. A phase II study (TACTI-002) in first-line metastatic non–small cell lung carcinoma investigating eftilagimod alpha (soluble LAG-3 protein) and pembrolizumab: Updated results from a PD-L1 unselected population. 2022ASCO, abs 9003.
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