2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在6月3-7日于美国芝加哥正式召开，会议期间来自全世界肿瘤领域的专家教授及科研工作者将展示自己最新的科研成果。在本次ASCO会议上，【肿瘤资讯】特别邀请晚期乳腺癌口头报告专场的主席——Adam Brufsky教授对本次会议中乳腺癌领域的亮点和LBA研究进行盘点和解读。与诸位共同学习。
Professor of medicine
The associate division chief for the Division of Hematology/Oncology
The University of Pittsburgh School of Medicine
The medical director of the Magee-Women's Cancer Program
Associate director for clinical investigations at UPMC Hillman Cancer Center
Codirector of the Comprehensive Breast Cancer Center
ASCO乳腺癌分会场主席（口头报告专场）
匹兹堡大学医学院的医学教授
匹兹堡大学医学院医学系血液学/肿瘤学系的副主任
Magee-Women 癌症项目的医学主任
UPMC Hillman 癌症中心临床研究副主任
综合乳腺癌中心的联合主任
Q1. 2022 ASCO大会上，您最关注乳腺癌的哪项临床试验结果？
Adam Brufsky 教授：2022ASCO乳腺癌领域最大的亮点是Destiny-breast04研究。Destiny-breast04可能是近几年来ASCO最重要的摘要之一。本研究采用了抗体偶联药物（ADC）的德喜曲妥珠单抗（T-DXd，trastuzumab deruxtecan）作为试验组，它是将曲妥珠单抗通过链接子和化疗药物拓扑异构酶I抑制剂连接，同时T-DXd的载荷具有膜渗透性，可以对靶抗原阳性细胞周围的细胞产生杀伤作用。这种旁观者效应在HER2低表达，也就是异质性肿瘤中能发挥作用。德喜曲妥珠单抗于2019年已经被FDA批准用于HER2阳性的晚期乳腺癌，这是基于II期的DESTINY-Breast01研究的关键研究数据。
本次DESTINY-Breast04研究将它用于HER2低表达晚期乳腺癌，这些患者为HER2低表达，不可切除和/或转移性乳腺癌患者，既往已经接受过1~2线的化疗，而HR+患者为内分泌难治性，随机分组接受德喜曲妥珠单抗或医师选择的化疗方案。这是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的III期临床试验，同时它取得了阳性结果。在这个研究中，接受ADC药物治疗的HR阳性患者无进展生存期翻倍，从5.4个月延长到10.1个月，疾病进展风险降低49%，并且也有总生存期的获益（23.9个月和17.5个月），当然这个获益不仅在ER阳性、HER2低表达的患者中，也在三阴乳腺癌中HER2低表达的患者中，因此DESTINY-Breast04研究是一个很大的进步。
DESTINY-Breast04研究是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的随机III期临床试验。纳入HER2低表达、不可切除、和/或转移性乳腺癌患者，转移性状态下既往接受过1~2线化疗；HR+者为内分泌难治性患者，按2:1随机分组，分为T-DXd组和医生选择治疗（TPC）组。主要终点为BICR（盲态独立中心评估）的PFS（HR+）；次要终点包括：BICR的PFS（所有患者），OS（HR+患者，所有患者）。
共纳入557名患者，两组患者的基线特征相似，在转移性患者中，既往接受过≥3线治疗者超过了60%。
结果显示，HR+人群中，T-DXd组和TPC组的PFS分别为10.1个月和5.4个月（HR=0.51，P＜0.0001）；总人群中，T-DXd组和TPC组的PFS分别为9.9个月和5.1个月（HR=0.50，P＜0.0001）。
OS方面，HR+人群中，T-DXd组和TPC组的OS分别为23.9个月和17.5个月（HR=0.64，P=0.0028）；总人群中，T-DXd组和TPC组的OS分别为23.4个月和16.8个月（HR=0.64，P=0.0010）。
安全性方面，中位治疗持续时间，T-DXd组和TPC组分别为8.2个月和3.5个月；最常见的与治疗中止相关的不良事件，T-DXd组为ILD/肺炎（8.2%），TPC组为外周感觉性神经病变（2.3%）；最常见的与剂量降低相关的不良事件，T-DXd组为恶心和疲乏（4.6%），TPC组为中性粒细胞减少症（14.0%）。
总体来说，DESTINY-Breast04研究达到了主要和次要终点，所有亚组均能获益，包括HER2 IHC各水平组以及既往接受过CDK4/6组，没有发现新的安全性信号。
Q2. 目前，ADC药物在乳腺癌治疗中掀起了新一轮的风潮。在HER2阳性早期乳腺癌和HER2低表达晚期乳腺癌方面，您认为ADC药物未来的发展趋势是什么样？
Adam Brufsky 教授：ADC药物在乳腺癌治疗中掀起了新一轮的风潮，ADC药物未来的发展趋势在于确定每个ADC的应用场景和未来的联用策略。现在已经有好几款治疗乳腺癌的ADC产品，比如戈沙妥组单抗，德喜曲妥珠单抗，曲妥珠单抗多卡马嗪(SYD985)，HER3 ADC还有Datopotamab deruxtecan（TROP-2 ADC），第一个问题是我们先用哪一个，我相信在晚期三阴乳腺癌中我们会继续先用戈沙妥组单抗，后用德喜曲妥珠单抗。第二个问题是，ADC是否可以有其它的联用，和内分泌疗法，免疫疗法，靶向疗法的联用空间是未来需要探索的问题。
ASCENT研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验对比了戈沙妥珠单抗与化疗在晚期TNBC患者中的疗效及安全性。研究纳入了既往至少接受过两种系统性治疗、难治或复发的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，其中包括既往接受过紫杉类的化疗，经1:1随机分组接受戈沙妥珠单抗（10 mg/kg，治疗周期的第1天和第8天，每21天为一个治疗周期）单药，或接受单药化疗（艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨），直至疾病进展、毒性不可耐受、患者撤销知情同意或死亡。研究的主要终点是根据RECIST 1.1标准评估的患者的无进展生存（PFS），次要终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。
截至2019年9月，研究共纳入468例患者，随机接受戈沙妥珠单抗（n=235）或化疗（n=233），中位随访时间为17.7个月。结果显示，戈沙妥珠单抗较化疗显著延长了mPFS（5.6个月 vs 1.7个月），降低进展或死亡风险59%（HR= 0.41）；显著延长了mOS（12.1个月 vs 6.7个月），降低总死亡风险52%（HR=0.48）；同时提高了ORR（35% vs 5%）。
安全性方面，戈沙妥珠单抗治疗主要的不良事件是骨髓抑制和腹泻，总体安全可控。未观察到因戈沙妥珠单抗治疗所致的相关死亡事件，但观察到3例因化疗的治疗相关不良事件（AE）所致的死亡事件。
Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一种新型研究性ADC，由人源型HER3单克隆抗体通过稳定的、基于四肽的可裂解连接子与有效载荷拓扑异构酶I抑制剂共价结合组成。2022 ASCO大会上报告了正在进行的HER3-DXd治疗MBC患者的研究（U31402-A-J101）的更新安全性和疗效数据。
该研究是在表达HER3的MBC患者（N = 182）中进行的HER3-DXd的I/II期、多中心、开放标签、首次人体研究。该研究入组了剂量递增和分子亚型剂量探索部分（包括HER2 + MBC）的患者，随后是以下亚型的剂量扩展：HER3高表达，HER3低表达的HR +/HER2−MBC或HER3高表达的TNBC。HER3高表达和HER3低表达定义为膜阳性率≥75%和25%-<75%。主要终点是评估安全性和疗效；次要终点包括确定疗效与HER3表达之间的关系。
中位研究持续时间为31.9个月（范围：15-56）。中位年龄为57岁（范围：30-83岁）； 50例（27.5%）患者的既往局部晚期/转移性疾病治疗线中位数为5（范围：1-13）。HER3-DXd的中位治疗持续时间为5.9个月（范围：0.7-30.6）。在剂量递增/探索和扩展的汇总评价中，HER3-Dxd治疗HR+/HER2-乳腺癌的ORR为30.1%、HER3高表达TNBC为22.6%以及HER2+乳腺癌患者的42.9%，治疗响应程度全部为PR。三个亚组中，mDOR分别为7.2个月、5.9个月和8.3个月；mPFS为7.4个月、5.5个月和11.0个月；mOS为14.6个月、14.6个月和19.5个月。
安全性方面，HER3-Dxd整体不良事件发生较高。其中，3级及以上不良事件达到71.4%，高剂量组（6.4 mg/kg）为81.6%。因不良事件导致的治疗中断约为10%左右、剂量降低在高剂量组为22.4%，多数患者经历了剂量中断。
Q3. 目前，戈沙妥珠单抗已经获得FDA批准用于晚期三阴性乳腺癌治疗。本次大会将公布关于戈沙妥珠单抗用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的TROPiCS-02研究结果，您如何看待本次公布研究的结果？
Adam Brufsky 教授：相比DESTINY-Breast04研究，TROPiCS-02研究中戈沙妥珠单抗在TNBC的表现令人失望，两个研究的主要区别在于治疗线数不同。TROPiCS-02的试验相比德喜曲妥珠在这个人群令人失望的原因有很多，比如载荷种类不同，靶点不同，但我觉得最重要的区别是TROPiCS-02研究入组的患者都是经过3线及以上治疗的患者，而DESTINY-Breast04入组的患者是经过1-2线治疗的患者。但不管怎样，TROPiCS-02研究达到了无进展生存的主要终点，虽然获益并不太多，所以我觉得戈沙妥组单抗大概率会获批这个适应症，但是会用于德喜曲妥珠之后。
TROPiCS-02是一项Ⅲ期临床试验，旨在探索戈沙妥珠单抗在接受过内分泌、CDK4/6抑制剂以及经历过至少2线、但不超过4线化疗的激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效。共入组543例既往接受过1种内分泌治疗、1种紫杉类药物治疗、1种CDK4/6抑制剂治疗以及2～4线化疗的晚期激素受体阳性HER2阴性患者，按1∶1随机分组，分别给予戈沙妥珠单抗，以及医师选择化疗方案（艾立布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨），直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），主要研究终点为盲法独立评审委员会评估的无进展生存，次要研究终点为总生存、客观缓解率、缓解持续时间、临床获益率、患者报告结局以及安全性。分层因素分别为是否有内脏转移、既往针对转移性疾病的内分泌治疗是否大于6个月以及既往化疗线数是2线还是3或4线。
根据RECIST1.1，由盲法独立评审委员会评估的中位无进展生存为5.5个月（95%置信区间：4.2～7.0）和4.0个月（95%置信区间：3.1～4.4），HR：0.66（95%置信区间：0.53～0.83），疾病进展或死亡风险降低了34%，具有统计学显著性和临床意义（P<0.0003）。6个月无进展生存率为46.1% vs 30.3%，9个月无进展生存率为32.5% vs 17.3%，12个月无进展生存率为21.3% vs 7.1%。
ITT人群的中位总生存为13.9个月（95%置信区间：12.7～15.4）和12.3个月（95%置信区间：10.8～14.2），HR=0.84（95%置信区间：0.67～1.06），P=0.14。总生存这一关键次要终点的首次中期分析显示出改善趋势，由于目前只有约一半的总生存事件，数据仍未成熟，有待进一步随访。
戈沙妥珠单抗的安全性特征与既往研究一致，在该患者群体中没有发现新的安全问题。戈沙妥珠单抗与医生选择的标准化疗相比最常见的≥3级治疗相关不良反应为中性粒细胞减少症（51% vs 38%）、腹泻（9% vs 1%）、白细胞减少症（9% vs 5%）、贫血（6% vs 3%）、疲劳（6% vs 2%）和发热性中性粒细胞减少症（5% vs 4%）。
对于晚期后线的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者，戈沙妥珠单抗可降低34%的疾病进展或死亡风险，且亚组分析显示戈沙妥珠单抗对于不同患者展示出稳定的疗效；总生存尚未完全成熟，但已表达出总生存获益趋势。戈沙妥珠单抗的不良反应可控，耐受性良好，未发现新的安全性信号。
Q4. 既往MONALEESA-3研究结果证实，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相对于单独内分泌治疗可以显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的OS。本次公布PALOMA-2研究的OS结果将为CDK4/6抑制剂作为一线治疗带来怎样的新的变化？不同CDK4/6抑制剂应该如何选择？
Adam Brufsky 教授：MONALEESA-3和PALOMA-2研究的设计不同，PALOMA-2研究的结果并不能说明CDK4/6之间的区别很大。我和大多数同事的意见可能不太一样，我觉得很多人误解了这个试验，我依然认为CDK4/6抑制剂之间的区别很小，也许MONALEESA-3和PALOMA-2研究的结果看起来不一样，但是需要考虑实验设计的不同，MONALEESA-3试验中，如果患者在内分泌治疗后12个月内复发，则不能参加试验，而在PALOMA-2研究中，25%的患者是在内分泌治疗后12个月内复发的，并且这是一个前瞻性研究，不是回顾性，这意味着在MONALEESA-3研究中，这部分患者也是相同比例的存在的（只是被排除了），所以我认为如果将这两个试验做一个类似的比较，你会看到它们俩相似的结果。这两个试验的主要终点都是无进展生存，次要终点都是总生存期，但是很难基于次要终点去讨论两个药物，大部分人都习惯了使用哌柏西利，因为更安全，接下来一年大家会怎么看待这件事是挺有趣的，我认为很难完全扭转整体的局面。
本次ASCO会议公布了PALOMA-2的总生存数据，结果显示，中位随访时间90个月后（数据截止2021年11月15日），总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致其数据删失：安慰剂组删失患者比例为21%，哌柏西利组为13%。哌柏西利组和安慰剂组中位总生存（95%置信区间）分别为53.9个月（49.8～60.8）和51.2个月（43.7～58.9）（风险比：0.956；95%置信区间：0.777～1.177；单侧P=0.3378）。哌柏西利组对比安慰剂组，数值上显示出一定程度的总生存延长，但未达到统计学差异。
亚组分析显示，多数亚组的风险比位于1附近，未显示出联合治疗的总生存获益。但结合删失数据比例可以看出，在哌柏西利组和安慰剂组数据缺失比例均衡的亚组中（如：ECOG评分1～2，无疾病间期>12个月，辅助治疗阶段曾接受内分泌治疗和单纯骨转移的患者）其风险比值显示出哌柏西利联合来曲唑联合治疗较安慰剂联合来曲唑更加获益。
排除无法随访患者的事后敏感性分析显示哌柏西利组和安慰剂组的中位总生存（95%置信区间）分别为51.6个月（46.9～57.1）和44.6个月（37.0～52.3）（风险比：0.869；95%置信区间：0.706～1.069）。
PALOMA-2作为PALOMA-1的验证III期研究，将两个研究联合分析结果显示，在无疾病间期>12个月的患者中（排除继发内分泌耐药患者，另外值得注意的是该人群实验组和对照组失访比例相似），哌柏西利组（n=179）和安慰剂组（n=93）的中位总生存（95%置信区间）分别为66.3个月（52.1～79.7）和47.4个月（37.7～57. 0）（风险比：0.728；95%置信区间：0.528～1.005）。
在绝经后ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利＋来曲唑与安慰剂＋来曲唑相比，主要研究结果无进展生存延长超过12个月，次要研究结果总生存数值上体现一定程度的延长，但未显示出统计学差异。最常见AE为中性粒细胞减少。在无疾病间期>12个月的患者中，联合分析显示这部分患者总生存获益明显。
Q5. HR+/HER2-晚期乳腺癌中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是首选的一线治疗方案。然而，对于CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者，能否换用其他CDK4/6抑制剂，尚需要进一步讨论。本次公布的MAINTAIN试验结果，将为后续治疗给出哪些建议？
Adam Brufsky 教授：在MAITAIN研究中，患者接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后发生疾病进展，而后被随机分配接受氟维司群或依西美坦联合或不联合瑞博西尼治疗（更换另一种内分泌治疗）。继续接受CDK4/6治疗的患者在无进展生存期上有少许获益（5.29 vs 2.76个月），虽然很少，但是是存在的。问题是，继续使用CDK4/6抑制剂的患者同时也更换了内分泌治疗，所以不能确定这个获益是因为内分泌疗法还是CDK4/6抑制剂带来的。我们的团队做了一个100多人的观察性试验，研究了哌柏西利治疗进展的患者使用阿贝西利的疗效，得到的PFS获益甚至优于MAITAIN研究的结果，由于我们的实验不是随机试验所以很难直接对比。所以我认为更换CDK4/6是选择之一，并且如果要换的话，我更愿意用阿贝西利而不是Ribociclib。除此之外，有个理论性的推理，有30%左右的患者长期接受经芳香化酶抑制剂（AI）和哌柏西利治疗的患者有ESR1 突变，这种情况下患者换成氟维司群和哌柏西利治疗比较合理。目前也有一个类似设计的试验，接受AI联合哌柏西利治疗的患者每隔三个月检测ESR1 突变情况，发生突变后换成口服SERD和哌柏西利治疗对比不换药的患者，这是基于ESR1突变的设计，非常有趣，我们可以持续关注未来的结果。
2022 ASCO公布了MAINTAIN研究的结果，这是一项多中心、随机Ⅱ期试验，评价氟维司群或依西美坦联合或不联合Ribociclib治疗进展的激素受体阳性HER2阴性不可切除或转移性乳腺癌患者的疗效。纳入了患有可测量或不可测量病灶的激素受体阳性HER2阴性转移性乳腺癌且在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗期间肿瘤进展的患者，被1：1随机分配到氟维司群或依西美坦联合或不联合Ribociclib两组。主要终点为无进展生存，其定义为由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。样本量为120个可评估的患者，使用显著性水平α为2.5%的单侧对数秩检验，可提供80%的功效来检测3个月效果的差异（无进展生存差异）。
在120例可评估患者中，1例患者由于没有在服用ribociclib或安慰剂的同时进行内分泌治疗而被剔除。结果显示，与安慰剂相比（中位2.76个月，95%置信区间：2.66～3.25个月），随机接受氟维司群或依西美坦＋ribociclib的患者的无进展生存有明显改善（中位5.29个月，95%置信区间：3.02～8.12个月；风险比：0.57，95%置信区间：0.39～0.95，P=0.006）。在接受氟维司群治疗的患者中也有相似的结果，与安慰剂（2.76个月）相比，随机接受ribociclib的患者的中位无进展生存显著延长，为5.29个月（风险比：0.60，95%置信区间：0.39～0.94）。在6个月时，ribociclib组有41.2%患者无进展，而安慰剂组仅为23.9%。12个月时，ribociclib组有24.6%患者无进展，安慰剂组仅为7.4%。
在这项随机、安慰剂对照试验中，在既往CDK4/6抑制剂治疗后肿瘤进展的患者中，与安慰剂＋内分泌治疗相比，Ribociclib＋内分泌治疗使得无进展生存出现统计学显著改善。
排版编辑：肿瘤资讯-Jo
苏公网安备 32059002004080号
