2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在6月3-7日于美国芝加哥正式召开，会议期间来自全世界肿瘤领域的专家教授及科研工作者将展示自己最新的科研成果。
东京国立癌症中心医院的Akihiro Ohba博士
发起的针对HER2阳性胆道癌患者的2期HERB试验显示，德喜曲妥珠单抗（T-DXd）治疗可显著提高客观缓解率（ORR）（摘要： 4006）
德喜曲妥珠单抗是一种针对 HER2 的抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物。 在日本，这种药物被批准用于 HER2 阳性晚期乳腺癌和胃癌。 在美国，它被美国食品和药物管理局批准用于既往接受过基于抗 HER2 方案治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者及局部晚期或转移性 HER2 阳性胃癌患者。
德喜曲妥珠单抗 在表达 HER2 的胆道癌患者中显示出令人鼓舞的结果
关键点
在 22 例可评估的 HER2 阳性癌症患者中，2 例患者完全缓解，6 例患者部分缓解，确认的客观缓解率为 36.4%；
疾病控制率为81.8%，中位无进展生存期和总生存期分别为5.1月和7.1月；
值得注意的是，8 名患者 (25.0%) 出现间质性肺病的不良事件，其中 2 名是 5 级致命事件。
研究者发起的针对HER2阳性胆道癌患者的2期HERB试验显示，德喜曲妥珠单抗治疗可显着提高客观缓解率（ORR）（摘要 4006）。2022年ASCO年会期间，东京国立癌症中心医院的Akihiro Ohba博士介绍了这一结果。
研究的想法来源于一些胆道癌过度表达HER2的报告，无论是否有基因扩增。1 最近，一项对454名日本胆道癌患者的研究发现，14.5%的患者为HER2阳性。2
德喜曲妥珠单抗是一种针对 HER2 的抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物。 在日本，这种药物被批准用于 HER2 阳性晚期乳腺癌和胃癌。 在美国，它被美国食品和药物管理局批准用于既往接受过基于抗 HER2 方案治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者及局部晚期或转移性 HER2 阳性胃癌患者。 3-5
HERB研究在日本的多个中心进行。招募并治疗了32名胆道癌患者，包括24名HER2阳性患者（75.0%）和8名（25.0%）HER2低表达患者。研究参与者为难治性或不耐受标准治疗，每 3 周一次 5.4 mg/kg 德喜曲妥珠单抗 治疗。前24周每6周进行一次肿瘤的CT或MRI检查，然后每12周进行一次，并使用RECIST 1.1进行评估。
22名HER2阳性癌症患者（91.7%）被认为是可评估的，通过盲法独立中央审查对ORR进行初步分析。2名患者（9.1%）完全缓解，6名患者（27.3%）部分缓解，确认的ORR为36.4%（90% CI [19.6, 56.1]；P = .01）。疾病控制率为81.8%（95% CI [59.7, 94.8]），中位无进展生存期（PFS）和总生存期分别为5.1个月（95% CI [3.0, 7.3]）和7.1个月（95% CI [4.7, 14.6]）。
在 8 名 HER2 低表达的患者中也观察到了一个信号。 1名患者有部分缓解（ORR 12.5%, 95% CI [0.3, 52.7]），疾病控制率为75.0%（95% CI [34.9, 96.8]）。 中位 PFS 和总生存期分别为 3.5 个月 (95% CI [1.2, 5.5]) 和 8.9 个月 (95% CI [3.0, 12.8])。
曲妥珠单抗Deruxtecan治疗胆道癌患者的最佳百分比变化*
*HER2阳性=IHC 3+或IHC 2+/ISH阳性；HER-2低表达=IHC/ISH状态为0/+、1++/-、1+/+或2++/-。
Ohba博士认为，ORR 和 PFS 在HER2低表达较低的患者群体中具有临床意义。他指出，鉴于低HER2表达的患者数量较少，无法确定确切的结论，但这些发现值得进一步研究。图中显示了在HER2阳性和HER2低表达的患者中观察到的最佳百分比变化。
值得注意的是，8名患者（25.0%）出现间质性肺病的不良事件，其中2名患者为5级致命事件。曲妥珠单抗deruxtecan的说明包括关于这种情况的警告。
Ohba博士解释：间质性肺病是这种药物的一个重要不良事件，他们在这项研究中仔细监测了该事件。他强调了密切观察的重要性，包括胸片、CT 扫描和间质性肺疾病的生物标志物，如Krebs von den Lungen-6和表面活性蛋白-D。这项研究的结果可用于支持日本的监管批准。 此外，一项大型多中心、开放标签的 2 期全球试验正在进行中，以进一步评估德喜曲妥珠单抗在 HER2 阳性癌症中的疗效，包括胆道肿瘤 (NCT04482309)。
讨论者、柏林Charite医学院Virchow校区的Marianne E. Pavel博士指出了该研究的几个积极方面。
Pavel博士指出，36%的反应率与美国食品和药物管理局批准的其他新药相比毫不逊色，优势在于他们筛选了大量的病人并进行了中央病理学审查。该研究的局限性包括患者数量少和缺乏比较组。此外，报告的ORR为36%，低于主要终点40%的预期ORR。
Pavel博士认为，了解反应者，特别是长期反应者，按解剖部位和免疫组化评分以及其他参数了解HER2阳性患者，将会很有趣。
此外，Pavel博士也认为这些发现值得进一步研究。鉴于观察到的毒性和肺炎的风险，进行比较试验将是有益的，也许可以使用双重HER2抑制或检查点抑制剂。关注更同质的人群，如胆囊癌患者，也可能会有所帮助。
1. Valle JW, Lamarca A, Goyal L, et al. New horizons for precision medicine in biliary tract cancers. Cancer Discov. 2017;7(9):943-962.
2. Hiraoka N, Nitta H, Ohba A, et al. Details of human epidermal growth factor receptor 2 status in 454 cases of biliary tract cancer. Hum Pathol. 2020;105:9-19.
3. Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621.
4. Shitara K, Bang Y-J, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430.
5. Cortés J, Kim S-B, Chung W-P, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154.
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