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【2022 ASCO新视角】抗TIGIT单克隆抗体研究亮相ASCO，免疫检查点抑制剂进入群雄逐鹿时代

2022年06月09日

整理：研值圈

来源：研值圈

近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs)为代表的免疫治疗，在肿瘤治疗中取得了重大突破，不断刷新着晚期肿瘤患者的生存。其中，抗PD-1/PD-L1单抗、抗CTLA-4单抗等ICIs也已成为肿瘤治疗领域的常用治疗手段。当然，除了这些之外，近年来抗T细胞免疫受体（TIGIT）的单克隆抗体治疗亦逐渐崭露头角，并且，在今年的美国临床肿瘤学（ASCO）大会上公布了两大重磅研究结果。下面，我们来一起回顾TIGIT在肿瘤免疫学中的作用以及ASCO大会中基于TIGIT的肿瘤免疫治疗的最新临床研究进展。

TIGIT的介绍

TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白。TIGIT基因位于人类染色体3q13.31上，编码长度为244个氨基酸的跨膜蛋白。该蛋白为I型跨膜蛋白，包括N端IgV（免疫球蛋白可变区）结构域、跨膜结构域及胞质尾，其中尾段包含基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序（ITIM）和一个Ig尾酪氨酸样基序（ITT）（图1）。

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图1. TIGIT的结构

TIGIT蛋白表达在CD4⁺和CD8⁺T细胞（调节性T细胞、滤泡辅助性T细胞、记忆T细胞）、NK细胞及NKT细胞表面，在肿瘤组织中高度表达。其以不同的亲和力结合两个配体，分别是抗原呈递细胞和肿瘤细胞上表达的免疫激活受体CD155（又称PVR、Necl-5）和CD112（又称nectin-2、PRR2、PVRL2）（图2）。TIGIT与激活性受体CD226竞争结合CD155，TIGIT-CD155结合会抑制TIGIT⁺CD8⁺和NK细胞对肿瘤细胞杀伤能力。与CD226相比，TIGIT对CD155的更高亲和力导致其在共同刺激的情况下，表现为类似于CTLA-4的竞争性抑制效应。

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图2. CD226/TIGIT/CD96 通路

TIGIT可以在多种恶性肿瘤的肿瘤微环境中上调，而在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上的表达与较差的存活率相关。现有证据表明，靶向TIGIT，并进一步与其他ICIs疗法相结合，可以增强免疫反应和达到最佳的抗肿瘤疗效。

当前，拥有不同Fc形式的抗TIGIT单抗已经进入临床研究阶段（表1），其中也包括了BGB-A1217（Ociperlimab，欧司珀利单抗）和MK-7684（Vibostolimab）。作为处于临床开发阶段的人源化TIGIT抗体，BGB-A1217在临床前模型中显示，BGB-A1217具有Fc效应子功能，具备独特的抗肿瘤特性，并且，在体外小鼠模型中显示，BGB-A1217和抗PD-1单抗可以协同激活T细胞并抑制肿瘤生长。至于MK-7684，不论是单药疗法还是在与帕博利珠单抗联合用药治疗标准治疗方案失败的晚期实体瘤患者的研究中，显示了一定的抗肿瘤活性和可控的安全性。

表1 抗TIGIT单抗在研产品汇总

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2022ASCO中TIGIT相关最新研究进展

那么，在2022ASCO大会上，BGB-A1217和MK-7684又有哪些令人眼前一亮的研究进展呢？在此，我们对于TIGIT疗法相关研究内容进行了盘点。

BGB- A1217

公司：百济

标题：AdvanTIG-206：Anti-TIGIT monoclonal antibody （mAb）ociperlimab （BGB- A1217; OCI） plus anti-programmed cell death protein- （PD- ） mAb tislelizumab （TIS）plus BAT 06 versus TIS plus BAT 06 as first-line （L）treatment for advanced hepatocellular carcinoma （HCC）.

摘要号：TPS4172

适应证：晚期肝细胞癌

研究结果：

AdvanTIG-206是一项正在进行的Ⅱ期、随机对照、开放标签的临床研究，一共纳入了90例既往未经系统治疗的成人肝细胞癌患者。这些患者按照2:1的比例，被随机分入BGB-A1217（900mg）＋替雷利珠单抗（200mg）+BAT1706（15mg/kg）组和替雷利珠单抗（200mg）+BAT1706（15mg/kg）组。

主要研究终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），在治疗开始之后的前48周，每6周评估一次治疗疗效，随后，每12周进行一次评估。次要研究终点包括缓解持续时间（DoR）、药物起效时间、疾病控制率（DCR）、临床获益率、无进展生存期（PFS）、总生存（OS）、安全性、药代动力学、免疫原性。

目前，该研究正处于招募之中，让我们静待研究结果。

MK-7684A

公司：默沙东

标题：A randomized, double-blind, phase 3 trial of MK-7684A plus chemotherapy versus pembrolizumab plus chemotherapy as first-line therapy for metastatic non small cell lung cancer (NSCLC): KeyVibe-007.

摘要号：TPS9160

适应证：非小细胞肺癌

研究结果：

KeyVibe-007是一项旨在评估MK-7684A＋化疗相比帕博利珠单抗＋化疗作为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。

研究所纳入的患者均为未经治疗、无EGFR突变或ALK/ROS1重排的IV期NSCLC成人患者。所有患者按照1:1的比例，被随机分入MK-7684A＋化疗组和帕博利珠单抗＋化疗组，每3周为一治疗周期，在治疗4个周期之后，随机予MK-7684A或帕博利珠单抗每3周治疗一次，最多治疗31个周期（包括后续的培美曲塞维持治疗，仅非鳞癌）或直至疾病进展、出现不可耐受不良反应或研究者／患者决定退出该研究为止。完成首个治疗周期之后出现进展的患者，可以额外接受17个周期的随机治疗（MK-7684A或帕博利珠单抗）。主要研究终点是盲态独立评审委员会（BICR）认定的PFS和OS，次要终点是BICR认定的ORR、DoR、自基线至疾病恶化的患者报告结果（PRO）以及安全性。

目前，该研究正在招募中，让我们静待研究结果。

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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如皋市人民医院 | 放疗科

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