会议编号：LBA1003
研究题目：Overall survival (OS) with first-line palbociclib plus letrozole (PAL+LET) versus placebo plus letrozole (PBO+LET) in women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer (ER+/HER2- ABC): Analyses from PALOMA-2
公布时间：2022年6月5日03:15 （北京时间）
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤青年学组委员、秘书
主要聚焦乳腺癌的临床研究及转化研究，论文发表于Clin Cancer Res，Int J Nanomedicine等期刊
主持国家自然科学基金、上海市自然科学基金和卫健委面上课题
全国乳腺癌会议优秀论文一等奖
乳腺肿瘤支持治疗管理学院全国冠军
研究背景
哌柏西利（palbociclib）是一种细胞周期依赖性激酶抑制剂，临床前研究显示，哌柏西利能够显著地抑制雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞生长，与抗雌激素治疗具有协同作用，并能逆转内分泌耐药。在一项II期临床研究PALOMA-1中，证实了在来曲唑的基础上联合哌柏西利一线治疗ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，安全性较好，且显著延长无进展生存（20.2比10.2个月），据此获得了FDA的加速审批，成为全球首个上市的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2为PALOMA-1验证性三期研究，以确认和完善哌柏西利联合来曲唑治疗ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌的有效性和安全性数据。
研究方法
PALOMA-2是一项全球多中心、随机双盲、双盲安慰剂对照的III期的临床研究。研究纳入666例绝经后既往未接受针对晚期系统性治疗的ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分组至哌柏西利联合来曲唑治疗组或安慰剂联合来曲唑对照组。研究主要终点是由研究者评估的无进展生存期，次要终点包括总生存期、客观缓解率、临床获益、患者报告结局及安全性。
研究结果
之前的公布研究结果显示：中位随访时间38个月，哌柏西利＋来曲唑组相比安慰剂＋来曲唑显著改善了中位无进展生存（27.6比14.5个月；风险比：0.56），且在所有亚组患者中都观察到获益。
总生存
本次ASCO会议公布了PALOMA-2的总生存数据，结果显示，中位随访时间90个月后（数据截止2021年11月15日），总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致其数据删失：安慰剂组删失患者比例为21%，哌柏西利组为13%。哌柏西利组和安慰剂组中位总生存（95%置信区间）分别为53.9个月（49.8～60.8）和51.2个月（43.7～58.9）（风险比：0.956；95%置信区间：0.777～1.177；单侧P=0.3378）。哌柏西利组对比安慰剂组，数值上显示出一定程度的总生存延长，但未达到统计学差异。
亚组分析显示，多数亚组的风险比位于1附近，未显示出联合治疗的总生存获益。但结合删失数据比例可以看出，在哌柏西利组和安慰剂组数据缺失比例均衡的亚组中（如：ECOG评分1～2，无疾病间期>12个月，辅助治疗阶段曾接受内分泌治疗和单纯骨转移的患者）其风险比值显示出哌柏西利联合来曲唑联合治疗较安慰剂联合来曲唑更加获益。
排除无法随访患者的事后敏感性分析显示哌柏西利组和安慰剂组的中位总生存（95%置信区间）分别为51.6个月（46.9～57.1）和44.6个月（37.0～52.3）（风险比：0.869；95%置信区间：0.706～1.069）。
PALOMA-2作为PALOMA-1的验证III期研究，将两个研究联合分析结果显示，在无疾病间期>12个月的患者中（排除继发内分泌耐药患者，另外值得注意的是该人群实验组和对照组失访比例相似），哌柏西利组（n=179）和安慰剂组（n=93）的中位总生存（95%置信区间）分别为66.3个月（52.1～79.7）和47.4个月（37.7～57.0）（风险比：0.728；95%置信区间：0.528～1.005）。
后续治疗情况
在停止试验方案的患者中，哌柏西利组有81%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗，而安慰剂组88%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗。哌柏西利组12%和安慰剂组27%的停药患者接受了后线CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、阿贝西利和ribociclib）治疗。
安全性
与之前报道的一致，哌柏西利联合来曲唑组最常见的不良事件是中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、关节痛、疲乏感、恶心和脱发。最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少，未观察到新的不良事件。
研究结论
在绝经后ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利＋来曲唑与安慰剂＋来曲唑相比，主要研究结果无进展生存延长超过12个月，次要研究结果总生存数值上体现一定程度的延长，但未显示出统计学差异。最常见AE为中性粒细胞减少。在无疾病间期>12个月的患者中，联合分析显示这部分患者总生存获益明显。
CDK4/6抑制剂的问世改变了HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌治疗格局，此前报道的CDK4/6抑制剂均在HR阳性HER2阴性ABC的二线治疗中均提示显著临床获益。哌柏西利、阿贝西利和ribociclib在晚期一线的III期临床研究中显著延长了患者的无进展生存。随着随访时间的延长，各研究的次要终点总生存体现出不同程度的获益。其背后原因究竟为何
？
CDK4/6抑制剂一线治疗HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌研究入组人群的差异
四项晚期一线RCT研究中除MONALEESA-7外，PALOMA-2、MONARCH-3和MONALEESA-2均纳入的是绝经后HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者。从入组患者人群分析，3项治疗绝经后患者的研究区别主要体现在无疾病间期≤12个月的患者群体。无疾病间期定义为辅助治疗结束至疾病出现复发转移的时间，无疾病间期≤12个月的患者多为继发内分泌耐药。MONARCH-3中完全排除该部分患者，MONALEESA-2中该患者群体仅入组1.2%，占比较低，而PALOMA-2中则纳入了22%上述患者。患者基线特征的差异，部分患者缺乏生存数据，后续治疗都可能影响研究结果。
无进展生存与总生存，谁是最适合HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的研究终点？
PALOMA-2研究次要终点总生存结果未达到统计学差异，是否因此认为哌柏西利一线治疗晚期HR阳性HER2阴性患者不获益？我们还需要思考：对于预后较好的晚期肿瘤（如HR阳性HER2阴性ABC），一线治疗方案中无进展生存和总生存哪一项指标对临床更具指导意义？
RCT注册研究的目的是基于主要终点指标，验证药物的疗效。无进展生存所需样本量少，不受交叉治疗和后续治疗的影响；而总生存所需样本量大，同时易受交叉治疗和后续治疗的影响。此外，总生存作为主要临床终点，所需随访时间较长，在一些预后好的肿瘤中设置总生存为首要终点可能导致很多患者无法及时用药，错失治疗机会。FDA与EMA已陆续认定无进展生存作为药物审批的有效临床终点。所以不能因为PALOMA-2研究次要终点总生存结果未达到统计学差异而否定哌柏西利在治疗晚期HR阳性HER2阴性患者一线使用的价值。
无进展生存与总生存，真实世界的补充
真实世界研究是RCT研究的有效补充，更能反映患者临床实际应用过程中的药物疗效。在5月初ESMOBC会上公布了迄今为止最大的一项CDK4/6抑制剂联合AI对照AI单药一线治疗晚期HR阳性HER2阴性乳腺癌真实世界研究P-reality X，该研究在此前公布的P-reality研究的基础上进一步扩大样本（入组2888例），以总生存为主要终点。
P-reality X研究使用美国Flatiron数据库，使用PSM和sIPTW（解决混杂因素的统计方法）平衡患者人口统计学和临床特征。结果显示，在经过sIPTW和PSM校正后哌柏西利联合AI组对比AI治疗组中位总生存有显著获益，分别为49.1个月比43.2个月（风险比：0.76，p=0.0001）和57.8个月比43.5个月（风险比：0.72，p<0.0001）。真实世界研究结果为注册研究不能解答的问题做了很好的补充。
后续治疗方案选择对患者生存结局的影响
哌柏西利作为首个CDK4/6抑制剂全球上市后，不仅对HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗产生巨大的改变，同时也影响了后线治疗理念。在不同研究中，由于开展时间不同，对一线进展后的治疗方案选择也存在差异。
从PALOMA-2和MONALEESA-2研究的后续治疗方案可以看到，PALOMA-2对照组和安慰剂组后续CDK4/6抑制剂治疗比例分别为12%和27%，而MONALEESA-2研究中对照组和安慰剂组CDK4/6抑制剂治疗比例分别为21.7%和34%，远远高于PALOMA-2研究。P-reality X真实世界研究中哌柏西利联合AI治疗或AI进展后再次使用CDK4/6抑制剂的比例分别高达43%和50.5%。总生存会受交叉治疗或后续治疗的影响。
另一项美国FlatironHealth的真实世界研究分析1210例接受CDK4/6抑制剂一线治疗的HR阳性HER2阴性ABC患者疾病进展后二线的治疗方案和疗效。结果显示与二线化疗（29.7%）相比，二线序贯CDK4/6抑制剂（36%）治疗，真实世界无进展生存（8.25个月比3.71个月，风险比：0.48，P<0.0001）和总生存（风险比：0.30，P<0.0001）均显著改善。提示后线序贯CDK4/6抑制剂联合方案对患者有生存获益。
随着CDK4/6药物临床可及性的提高，CDK4/6抑制剂的应用更加广泛。但目前临床中还有许多问题和挑战：目前尚缺乏CDK4/6抑制剂的疗效及预后标志物用于更精准筛选CDK4/6抑制剂的可能获益人群和选择其联合用药方案，生物标志物的研究亟待进一步的突破；对于PALOMA-2最新公布总生存结果未达到统计学差异，而其更大的意义是给我们带来关于晚期全程治疗的思考：晚期HR阳性HER2阴性乳腺癌患者一线CDK4/6抑制剂治疗进展后，后续治疗该如何选择？至今无更多高质量研究证据去回答后续治疗哪一种策略更好的时候，可能真实世界证据结果的提示“CDK4/6抑制剂序贯治疗”会是一种选择。另外，随着对CDK4/6抑制剂可能耐药机制的研究进展，目前多种序贯其他靶向药物的研究也在开展中，期待更多的研究结果公布以改善临床实践。
1. Finn RS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375(20):1925-1936.
2. Rugo HS, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019;174(3):719-729.
3. Finn RS, et al. Overall survival (OS) with first-line palbociclib plus letrozole (PAL＋LET) versus placebo plus letrozole (PBO＋LET) in women with estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer (ER＋/HER2- ABC): Analyses from PALOMA-2. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA1003)
4. Goetz et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 35:3638-3646.
5. Johnston S et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer NPJ Breast Cancer. 2019 Jan 17;5:5.
6. Verzenios Eu smPC.
7. Hortobagyi G, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375(18):1738-1748.
8. Hortobagyi GN, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018;29(7):1541-1547.
9. Tripathy D, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:904-915.
10. Slamon DJ, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36:2465-72
11. Slamon DJ, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(6):514-524.
12. Updated overall survival (OS) results from the first-line (1L) population in the Phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with HR＋/HER2- advanced breast cancer (ABC) treated with ribociclib (RIB) ＋ fulvestrant (FUL). 2022 ESMO LBA4.
13. Llombart-Cussac A, er al. Fulvestrant-Palbociclib vs Letrozole-Palbociclib as Initial Therapy for Endocrine-Sensitive, Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Advanced Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(12):1791-1799.
14. DeMichele A, Finn RS, et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR＋/HER2- metastatic breast cancer in US real-world clinical practice. Breast Cancer Res. 2021;23(1):37.
15. Overall survival with first-line palbociclib plus an aromatase inhibitor (AI) vs AI in metastatic breast cancer: A large real-world database analysis. 2022 ESMO abstract 169P.
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