会议编号：LBA3
研究题目：Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study.
公布时间：2022年6月6日03:17（北京时间）
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 行政副主任
国家优秀青年基金获得者
中国抗癌协会乳腺癌专委会 常委/秘书长
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组 秘书
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会 委员
中国抗癌协会青年理事会 理事
上海市抗癌协会青年理事会 副理事长
上海市抗癌协会乳腺癌专委会 副主委/青委主委
上海医学会肿瘤靶分子分会 副主委
获明治生命科学奖；上海市银蛇奖、优秀学术带头人、优青人才、曙光人才、启明星人才；复旦大学校长奖、五四青年奖章、卓识人才、卓学人才；以通讯/第一作者发表学术论文于JAMA Oncol、J Clin Oncol、JNCI、Nat Commun、Sci Adv、Cancer Res、Nat Rev Cancer等国际权威期刊
美国临床肿瘤学会（ASCO）第58届年会于2022年6月3日在芝加哥隆重开幕。备受瞩目的DESTINY-Breast04作为乳腺癌领域唯一入选6月5日全体大会环节的重磅研究，将“命运交响曲”再次推向高潮。该研究取得无进展生存和总生存双阳性结果，标志着T-DXd治疗获益人群将从HER2阳性拓展至HER2低表达患者，乃至为整个晚期乳腺癌的临床实践带来颠覆性变革。北京时间6月5日《新英格兰医学杂志》同步发表该研究全文。
研究背景
临床大约有55%的乳腺癌为HER2低表达，这类乳腺癌通常被归入激素受体阳性HER2阴性或三阴性乳腺癌，传统的抗HER2治疗对HER2低表达人群治疗无效。T-DXd是一种新型的HER2抗体缀合药物，一期临床研究DS-8201-A-J101显示T-DXd对HER2低表达晚期乳腺癌患者具有良好的抗肿瘤活性和安全性。三期临床研究DESTINY-Breast04旨在评价T-DXd对比医师选择化疗方案用于HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性。
研究方法
该研究是为全球多中心非盲随机对照三期临床试验，于2018年12月开始，在亚洲、欧洲和北美约225个研究中心入组557例患者，中国有20家中心参加该项研究。
该研究入组患者为治疗既往接受过一或二线化疗的激素受体阳性或激素受体阴性、HER2低表达的不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分入T-DXd组（每3周静脉注射5.4mg/kg）或医师选择化疗组（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。研究的主要终点为盲法独立中心审核的激素受体阳性患者无进展生存；关键次要终点包括全部随机化患者（包括激素受体阳性和激素受体阴性）盲法独立中心审核的无进展生存、激素受体阳性患者的总生存和全部随机化患者（包括激素受体阳性和激素受体阴性）的总生存；其他次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间、安全性以及激素受体阴性患者探索性分析。
研究结果
基线特征
T-DXd组和医师选择化疗组分别有373例和184例患者，其中激素受体阳性患者分别有331例（88.7%）和163例（88.6%）。医师选择化疗组化疗方案包括艾立布林（51.1%）、卡培他滨（20.1%）、白蛋白紫杉醇（10.3%）、吉西他滨（10.3%）、紫杉醇（8.2%）。
两组患者的基线特征相似，以全部患者的T-DXd组为例，HER2低表达（免疫组化1+）患者占58%；激素受体阳性患者占89%；大多数患者存在肝转移（71%）或肺转移（32%）。
患者基线特征
既往治疗中位三线，其中既往二线和三线及以上治疗的比例分别为29%和61%。大多数患者既往接受过一线（54.3%）或二线（45.1%）的化疗；也有相当比例的患者既往接受过一线（28%）、二线（29%）或三线及以上（24%）内分泌治疗；76%的患者既往接受过靶向治疗，其中接受过CDK4/6抑制剂治疗患者比例达65%。
患者基线特征（续表）
主要终点
在激素受体阳性患者中，T-DXd治疗组中位无进展生存相较于医师选择化疗延长4.7个月（10.1比5.4个月），疾病进展或死亡风险显著降低49%（风险比：0.51，95%置信区间：0.40～0.64，P＜0.001）。
在亚组分析中，整体上不同亚组患者无进展生存获益趋势一致。经过CDK4/6抑制剂（风险比：0.55）或未经过CDK4/6抑制剂（风险比：0.42），有内脏转移（风险比：0.54）或无内脏转移（风险比：0.23）、＜65岁（风险比：0.51）或≥65岁（风险比：0.47）等各亚组患者均可从T-DXd治疗中获益。值得注意的是，免疫组化1+的HER2低表达患者仍可获益（原位杂交阴性且免疫组化1+和免疫组化2+的风险比为0.48和0.55），而亚洲患者人群获益也非常明显（亚洲和白人的风险比分别为0.40和0.64）。
激素受体阳性和全部患者的无进展生存曲线
激素受体阳性患者无进展生存的亚组分析
次要终点
全部患者（包括激素受体阴性和激素受体阳性）T-DXd治疗组相较于医师选择化疗组，中位无进展生存延长4.8个月（9.9比5.1个月），疾病进展或死亡风险显著降低50%（风险比：0.50，95%置信区间：0.40～0.63，P＜0.001）。
激素受体阳性患者T-DXd治疗组相较于医师选择化疗组，总生存延长6.4个月（23.9比17.5个月），死亡风险显著降低36%（风险比：0.64，95%置信区间：0.48～0.86，P=0.0028）；全部患者T-DXd治疗组较于医师选择化疗组，总生存相延长6.6个月（23.4比16.8个月），死亡风险显著降低36%（风险比：0.64，95%置信区间：0.49～0.84，P=0.0010）。
激素受体阳性和全部患者的总生存曲线
针对激素受体阴性患者的探索性终点，T-DXd治疗组相较于医师选择化疗组，无进展生存延长5.6个月（8.5比2.9个月），疾病进展或死亡风险降低54%（风险比：0.46，95%置信区间：0.24～0.89）；总生存则延长9.9个月（18.2比8.3个月），死亡风险降低52%（风险比：0.48，95%置信区间：0.24～0.95）。
激素受体阴性患者的无进展生存和总生存曲线
其他疗效终点，激素受体阳性患者T-DXd治疗组和医师选择化疗组客观缓解率分别为52.6%（部分缓解率49.2%，完全缓解率3.6%）和16.3%（部分缓解率15.7%，完全缓解率0.6%），疾病控制率为88%和66.3%，临床获益率为71.2%和34.3%，缓解持续时间为10.7个月和6.8个月。全部患者T-DXd治疗组的客观缓解率（52.3%比16.3%）、疾病控制率（87.1%比65.8%）、临床获益率（70.2%比33.7%）、缓解持续时间（10.7比6.8个月），以及激素受体阴性患者T-DXd治疗组的客观缓解率（50.0%比16.7%）、疾病控制率（80.0%比61.1%）、临床获益率（62.5%比27.8%）、缓解持续时间（8.6比4.9个月）等疗效数据均优于医师选择化疗。
激素受体阳性和激素受体阴性患者的疗效数据
安全性
T-DXd治疗组和医师选择化疗组任何级别治疗期间不良事件发生率相似（99%比98%），但是T-DXd治疗组≥3级治疗期间不良事件发生率低于医师选择化疗组（52.6%比67.4%），两组的严重治疗期间不良事件相似（28%比25%）；治疗期间不良事件所致停药率分别为16%和8%，减药率分别为22.6%和38.4%。
治疗的安全性概况
T-DXd治疗组发生率≥20%的不良事件为恶心（73%）、乏力（48%）、脱发（38%）、中性粒细胞减少（33%）、贫血（33%）、食欲降低（29%）、血小板减少（24%）、转氨酶升高（24%）、白细胞减少（23%）、腹泻（22%）、便秘（21%）。
发生率≥20%的药物相关治疗期间不良事件
T-DXd治疗组的间质性肺病或肺炎发生率为12.1%，但大多数（10.0%）为1或2级的轻度间质性肺病或肺炎。T-DXd治疗组的任何级别射血分数降低发生率4.3%，均为1～3级；有2例（0.5%）患者发生心衰，2级和3级各1例。
特殊不良事件
研究结论
DESTINY-Breast04研究是第一项评估T-DXd用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者的三期临床试验，与标准治疗相比，无论激素受体状态如何，T-DXd治疗组无进展生存和总生存均具有统计学意义和临床意义的改善，且安全性总体可控。
点评
打破抗HER2治疗“二元化”格局
自1998年FDA批准曲妥珠单抗上市以来，乳腺癌抗HER2治疗已走过二十多年的历程。一直以来，抗HER2治疗都是基于“阳或阴”的二元化选择。该研究的成功将打破这一格局。
虽然美国临床肿瘤学会和美国病理学会等国内HER2检测指南已明确“HER2低表达”的概念（原位杂交阴性且免疫组化1+或2+），但是在临床上并未引起大家的关注，主要由于传统抗HER2治疗对HER2低表达患者疗效不佳。例如三期临床研究CALGB9840，紫杉醇周疗联合每3周曲妥珠单抗用于未检测出HER2高表达的晚期乳腺癌患者，并不能显著改善患者无进展生存[1]；NSABP B-47研究化疗联合曲妥珠单抗用于HER2低表达（原位杂交阴性且免疫组化1+或2+）高风险早期乳腺癌患者，也同样不能改善患者的无浸润病变生存[2]；此后的“初代”抗体缀合药物T-DM1以及各类小分子酪氨酸激酶抑制剂也并没有展现针对HER2低表达乳腺癌的显著疗效。
HER2低表达乳腺癌大约占全部乳腺癌的55%，尤其占激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的比例可达65%，而三阴性乳腺癌也有至少15%为HER2低表达[3,4]。长期以来，HER2低表达转移性乳腺癌一直被归入激素受体阳性HER2阴性和三阴性乳腺癌患者，其常规治疗方法包括化疗、内分泌及其联合治疗、PARP抑制剂（gBRCA阳性）、免疫检查点抑制剂（PD-L1阳性）等，但是经过这些治疗的患者后续选择有限，结局较差，仍有巨大未满足的治疗需求。例如，CDK4/6抑制剂治疗失败患者的无进展生存仅为4个月[5]；而艾立布林用于多线化疗患者仅能带来大约4个月的无进展生存和15个月的总生存[6]。本研究大多患者接受过多线治疗，既往治疗中位达三线，且其中70%左右的患者接受过CDK4/6抑制剂，本研究入组患者符合当前临床实践的真实情况，并且获得成功。T-DXd是第一个显示对HER2低表达晚期乳腺癌有疗效改善的抗HER2疗法，该研究的成功将为HER2低表达患者建立新的靶向治疗标准，乃至改变整个晚期乳腺癌的治疗格局。
“新生代”抗体缀合药物T-DXd带来的曙光
T-DM1是众所周知的“初代”抗体缀合药物，作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准已长达十年之久，但是一直以来并未突破“HER2过表达”的限制。同样作为靶向HER2的抗体缀合药物T-DXd是由抗HER2人源化IgG1单克隆抗体、四肽可裂解连接子、拓扑异构酶I抑制剂（DXd）有效载荷等主要三部分构成。“新生代”抗体缀合药物T-DXd与“初代”抗体缀合药物相比，药物抗体比更高（8比3.5），连接子具有可裂解性，具有抗肿瘤“旁观者效应”等优势。
DESTINY-Breast03研究已证实，对于经过抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DXd与T-DM1相比，显著改善患者无进展生存，由此建立HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准。那么，T-DXd的治疗获益能否覆盖HER2低表达乳腺癌？从药物机制看，药物抗体比高和抗肿瘤“旁观者效应”理论上可以让HER2阳性肿瘤细胞及周围肿瘤细胞的细胞毒性化疗药物更加富集，即便HER2低表达肿瘤也对T-DXd治疗有反应。一期临床研究DS-8201-A-J101初步验证这一设想，该研究入组54例HER2低表达晚期乳腺癌患者，在既往中位治疗达7线情况下，T-DXd治疗的客观缓解率仍可达37%，中位无进展生存为11.1个月，且安全性和耐受性良好[7]。在另一项二期临床研究DAISY，T-DXd用于经过治疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者的最佳总体缓解率也达到33.3%[8]。这些前期的研究探索让我们看到HER2低表达乳腺癌抗HER2治疗的曙光。
无进展生存和总生存双阳结果
DESTINY-Breast04研究是乳腺癌治疗研究史上第一个针对HER2低表达晚期乳腺癌治疗获得成功的三期临床试验。该研究入组的患者为经过一或二线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，且大多数（～70%）为经过CDK4/6抑制剂治疗的患者。由于临床激素受体阳性乳腺癌超过六成为HER2低表达，故该研究将激素受体阳性人群的无进展生存设为主要终点。我们欣喜地看到该研究达到了主要终点：相较于医师选择化疗，T-DXd可使激素受体阳性HER2低表达晚期乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险显著降低49%（风险比：0.51，95%置信区间：0.40～0.64，P＜0.001），中位无进展生存几乎延长了一倍（10.1比5.4个月）。关键次要终点方面，全部患者无进展生存9.9比5.1个月（风险比：0.50，95%置信区间：0.40～0.63，P＜0.001）、激素受体阴性患者无进展生存8.5比2.9个月（风险比：0.46，95%置信区间：0.24～0.89）的获益也倾向于T-DXd。
在总生存方面，激素受体阳性（23.9比17.5个月，风险比：0.64，95%置信区间：0.48～0.86，P=0.0028）、全部患者（23.4比16.8个月，风险比：0.64，95%置信区间：0.49～0.84，P=0.0010）的死亡风险均显著降低36%，而激素受体阴性患者更是降低52%，中位总生存延长了一倍多（18.2比8.3个月，风险比：0.48，95%置信区间：0.24～0.95）。
在安全性方面，T-DXd的“精准靶向化疗”特点，使其不良反应相较于传统化疗更小，这样的优势在该研究中依然明显，T-DXd组患者的≥3级治疗期间不良事件发生率低于医师选择化疗组患者（52.6%比67.4%）。T-DXd组的常见不良事件谱与化疗和抗HER2靶向治疗相似，以血液学或胃肠道症状为主；而间质性肺病或肺炎是临床较关注的不良事件，该研究T-DXd治疗患者的间质性肺病或肺炎发生率为12.1%，但是大多数（10.0%）为1或2级的轻度间质性肺病或肺炎；T-DXd的曲妥珠单抗心脏毒性亦未增加。整体而言，T-DXd组不良反应较化疗更小，而特殊不良事件较为罕见，为轻度且安全可控。
T-DXd是否还会有更多无限的可能
在该研究的主要终点和关键次要终点中，T-DXd对激素受体阳性或激素受体阴性、HER2低表达乳腺癌患者均显示可相较于化疗带来无进展生存和总生存的改善，至少可以覆盖当前临床中一半的乳腺癌患者（HER2低表达约占55%）。目前已经有戈沙妥珠单抗、Dato-DXd等靶向Trop-2的抗体缀合药物显示对三阴性乳腺癌患者有抗肿瘤活性，那么临床中HER2“零表达”的乳腺癌患者是否也能够从T-DXd治疗中获益？
亚组分析显示，免疫组化1+（风险比：0.48）和免疫组化2+（风险比：0.55）的激素受体阳性HER2低表达患者均有无进展生存获益，可见T-DXd在HER2低表达（免疫组化1+）展现了良好的治疗获益。实际上，二期临床研究DAISY还入组了HER2零表达（队列3）的晚期乳腺癌患者，结果发现在HER2零表达患者中，T-DXd仍展现了有一定的抗肿瘤活性，最佳总体缓解率达到30.6%，中位无进展生存4.2个月[8]。结合该研究HER2低表达（免疫组化1+）亚组患者的获益来看，T-DXd对HER2极低表达乃至零表达此类真正意义上的激素受体阳性HER2阴性和三阴性乳腺癌患者，仍然展现了巨大的治疗潜力。另一项正在进行的DESTINY-Breast06研究，则将HER2低表达细分为ISH阴性且免疫组化0～1+、1+、2+，将进一步探索HER2极低表达患者的T-DXd治疗获益情况。
该研究是乳腺癌抗HER2治疗历史上具有里程碑意义的关键研究，标志着T-DXd将成为HER2低表达这一晚期乳腺癌患者人群带来新的靶向治疗标准，并打破转移性乳腺癌抗HER2治疗的二元格局。展望未来，T-DXd还将继续扩大治疗边界，探索HER2极低表达乃至零表达乳腺癌的治疗获益，并且与当前激素受体阳性HER2阴性和三阴性乳腺癌的靶向或免疫治疗进行排兵布阵，为晚期乳腺癌的治疗格局带来更多变革。
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